BY-NC-ND 3.0 license Open Access Published by De Gruyter September 4, 2013

Die Bedeutung der Tränentropfenerythrozyten im peripheren Blutausstrich

Significance of tear drop cells in peripheral blood smears

Ines Gütgemann, Hermann Heimpel and Carl Thomas Nebe
From the journal Laboratoriumsmedizin

Zusammenfassung:

Tränentropfenerythrozyten (engl.: tear drop erythrocytes, syn. Dakryozyten) sind bei der mikroskopischen Beurteilung von Blutausstrichen wegweisend bei der Anämiediagnostik und bei der Diagnose von sogenannten leukoerythroblastischen Blutbildern. Als Begleiterscheinung finden sich Tränentropfenerythrozyten bei diversen Grunderkrankungen, welche mit einer Knochenmarkfibrose und/oder extramedullären Blutbildung einhergehen. Die Differentialdiagnose umfasst primär hämatologische Erkrankungen wie myeloproliferative Neoplasien (insbesondere die primäre Myelofibrose (PMF)), fortgeschrittene myelodysplastische Syndrome (MDS) und eine sekundäre Knochenmarkfibrose durch infiltrative Prozesse, wie z.B. eine metastatische Absiedelung von Karzinomzellen. Seltener finden sich Tränentropfenerythrozyten im Rahmen verschiedener hämolytischer Anämien, ß-Thalassämien, metabolischer Erkrankungen, bei Eisenmangelanämie, nach Bestrahlung, Toxinexposition oder im Rahmen einer autoimmun induzierten Myelofbrose.

Abstract:

Teardrop erythrocytes (syn. dakryocytes) play a key role in the evaluation of peripheral blood smears in patients with anemia, especially as part of the “leucoerythroblastic picture.” Teardrop-shaped red blood cells can be seen in a wide range of diseases that lead to bone marrow fibrosis, which is often accompanied by extramedullary hematopoesis. The differential diagnoses encompass primary myelofibrosis (PMF), myelodysplastisc syndromes during the late course of the disease, rare forms of acute leucemias and myelophtisis caused by metastatic carcinoma. Rarely, MF associated with post-irradiation, toxins, autoimmune diseases, metabolic conditions, inborn haemolytic anemias, iron-deficient anemia or ß-thalassaemia can lead to the formation of teardrops as visualized on peripheral blood smears.

Definition

Tränentropfenerythrozyten (syn. Dakryozyten, engl.: tear drop erythrocytes) sind Poikilozyten, die Rückschlüsse auf Veränderungen der Blutbildung erlauben. Sie besitzen eine stumpfe runde Seite sowie eine verdünnend auslaufende Spitze, ähnlich einer Träne (Abbildung 1A). Davon abzugrenzen sind artifizielle „Tränentropfen“, die bei der technisch unterwertigen Anfertigung von Blutausstrichen vorkommen und in einem Gesichtsfeld oft in eine Richtung zeigen. „Pseudo-Tränenformen“, die durch Anlagerung anderer Erythrozyten entstehen, werden ebenfalls nicht als solche bewertet (Abbildung 1B). Für einen Kommentar bei der mikroskopischen Beurteilung sollte deutlich mehr als ein Tränentropfenerythrozyt in einem Blutausstrich erkennbar sein. Eine Quantifizierung der Tränentropfen ist bei rein diagnostischen Fragestellungen meist nicht erforderlich, jedoch hilfreich bei der Frage nach einer Progression der zu Grunde liegenden Erkrankung.

Abbidlung 1 Tränentropfenerythrozyten im peripheren Blutausstrich.(A) Echte Tränentropfenerythrozyten bei primärer Myelofibrose (PMF) (Pappenheim, 100× Objektiv). (B) Artefakte: „falsche Tränentropfen“ durch Aneinanderlagerung mehrerer Erythrozyten oder Tränentropfen mit spitzen Enden, nicht typisch für echte Dakryozyten (Pappenheim, 100× Objektiv). (C) Leukoerythroblastisches Zellbild bei PMF mit beginnender Transformation in AML. Leukozytenmorphologie, mit zahlreichen frühen myeloischen Vorstufen, Normoblasten und einem Riesenplättchen (Pappenheim, 100× Objektiv).

Abbidlung 1

Tränentropfenerythrozyten im peripheren Blutausstrich.

(A) Echte Tränentropfenerythrozyten bei primärer Myelofibrose (PMF) (Pappenheim, 100× Objektiv). (B) Artefakte: „falsche Tränentropfen“ durch Aneinanderlagerung mehrerer Erythrozyten oder Tränentropfen mit spitzen Enden, nicht typisch für echte Dakryozyten (Pappenheim, 100× Objektiv). (C) Leukoerythroblastisches Zellbild bei PMF mit beginnender Transformation in AML. Leukozytenmorphologie, mit zahlreichen frühen myeloischen Vorstufen, Normoblasten und einem Riesenplättchen (Pappenheim, 100× Objektiv).

Signifikanz

Die Beobachtung von Tränentropfenerythrozyten reicht von einzelnen Formen in einem Blutausstrich bis hin zu zahlreichen Tränentropfenformen bei einer Markfibrose und/oder einer extramedullären Blutbildung mit leukoerythroblastischem Blutbild. Je häufiger Tränentropfenformen vorkommen, umso mehr steigt ihre differentialdiagnostische Bedeutung. Beim Gesunden und bei reaktiv-entzündlichen Blutbildern (Anämie bei chronischen Erkrankungen, ACD) und anderen Anämieformen ohne Markfibrose kommen sie nicht oder nur selten vor (z.B. Eisenmangelanämie, myelodysplastisches Syndrom-Refraktäre Anämie/MDS-RA, Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten/RARS). Hingegen können Tränentropfenerythrozyten sowohl Ausdruck einer Myelofibrose als auch einer extramedullären Hämatopoese (EMH) sein.

Während Tränentropfenformen einerseits bei Patienten mit Anämie oder Panzytopenie vorkommen, finden sie sich andererseits auch als Bestandteil eines sog. „leuko-erythroblastischen Zellbildes“ (Abbildung 1C). Bei letzterem kommt es neben Tränentropfenformen zusätzlich zu einem übertritt von kernhaltigen Erythozyten und einer Leukozytose mit myeloischen Vorstufen im peripheren Blut. Derartige Veränderungen kommen häufig bei Patienten mit soliden Tumoren vor und geben dem behandelnden Arzt Anlass nach einer möglichen Knochenmarkmetastasierung zu fahnden. Sowohl der Verdacht auf eine primäre Myelofibrose (PMF) wie auch der Verdacht auf eine Knochenmarkinfiltration durch Tumorzellen sollte immer eine erweiterte Knochenmarkdiagnostik nach sich ziehen. Aus diesem Grund ist die Erwähnung von Tränentropfenformen als Kommentar bei der mikroskopischen Beurteilung wichtig. Neben dem Knochenmarkaspirat ist eine Knochenmarkbiopsie hierbei unerlässlich, da Tumorzellen sich bei ausgeprägter Myelofibrose nur schlecht aspirieren lassen und auch die endgültige Einordnung einer myeloproliferativen Erkrankung nur unter Berücksichtigung des histologischen Befundes und in vielen Fällen erst nach einer erweiterten molekularen und immunhistochemischen Untersuchung möglich ist.

Im Folgenden wird auf die Ursache und Differentialdiagnose von Tränentropfenformen bei der mikroskopischen Untersuchung von Blutausstrichen eingegangen, die insbesondere bei der Anämieabklärung älterer Patienten eine wegweisende Rolle spielt.

Tränentropfenformen aufgrund einer Myelofibrose

Insbesondere wenn Tränentropfenformen mit einer Anämie oder Panzytopenie einhergehen, ist der Befund verdächtig auf das Vorliegen einer primären oder sekundären Myelofibrose. Die Myelofibrose ist gekennzeichnet durch eine Vermehrung von Retikulin- und Kollagenfasern und einer Änderung des Knochenmarkgerüstes. Besonders häufig sind Tränentropfenerythrozyten bei der PMF [1] und im Rahmen anderer fortgeschrittener myeloproliferativer Neoplasien und des primären MDS, welches im Spätstadium mit einer ausgeprägten Fibrosierung einhergehen kann. Die Fibrose im Knochenmark führt hier zu mechanischen Veränderungen der Erythrozytenmembran und des Zytoskeletts, welche aufgrund dessen als „Tränentropfenformen“ imponieren [2, 3].

Die Ursache einer Knochenmarkfibrose ist ein pathogenetisch detailliert untersuchtes Phänomen, bei dem die Zusammensetzung des Gewebsmikromilieus und Produktion von pro-fibrotischen Zytokinen (z.B. TGFβ, PDGF) und Wachstumsfaktoren (z.B. FGF-R) durch Megakaryozyten und Stromazellen eine Rolle spielt [4]. Durch den hieraus resultierenden Verlust an Knochenmarkraum mit Zerstörung der normalen Knochenmarkarchitektur sind die Zytopenien einerseits und die veränderte Erythrozytenmorphologie andererseits mit Auftreten von Poikylozytose und Tränentropfenformen verbunden. Bei der PMF finden sich typischerweise auch gleichzeitig dysmorphe Thrombozyten.

Der ältere Begriff der „myelophtisic anemia“ ist im englischen Sprachraum gebräuchlich und umfasst Anämien, welche mit einer Knochenmarkfibrose assoziiert sind und sehr unterschiedliche Ursachen haben, wie z.B. eine Infiltration durch epitheliale oder lymphoide Tumorzellen, aber auch eine Knochenmarkfibrose bei Zustand nach Bestrahlung.

Tränentropfenformen aufgrund einer extramedullären Hämatopoese (EMH)

Eine extramedulläre Blutbildung in der Milz hat zur Folge, dass Erythrozyten durch engmaschige Milzsinusoide in das periphere Blut passieren. Die Tatsache, dass nach Splenektomie bei autoimmunbedingten hämolytischen Anämien ohne Myelofibrose die Tränentropfen verschwinden, weist auf einen maßgeblichen Einfluss der Milz bei der Formierung von Dakryozyten hin [5].

Interpretation von Tränentropfen im Blutausstrich und Integration mit weiteren Befunden

Im peripheren Blutbild sind Tränentropfen besonders häufig bei fortgeschrittenen Fällen einer PMF zu beobachten, bei der bereits eine signifikante Zunahme des Faservolumens stattgefunden hat. Sie können somit zur Verlaufsbeurteilung der PMF herangezogen werden. Interessanterweise korreliert das Blutbild hierbei kaum mit dem Anteil an Retikulinfasern, jedoch mit dem Anteil an Kollagenfasern [6, 7]. Im Endstadium der PMF ist das blutbildende Mark durch kollagenes Bindegewebe ersetzt (Abbildung 2A). Gleichzeitig ist eine Verdickung der Kortikalis und der noch wenig vorhandenen Spongiosa zu beobachten. Das Blutbild zeigt in diesem Stadium häufig eine Thrombozytopenie, eine Anisozytose mit zahlreichen Tränentropfenformen und eine normochrome bis hypochrome Anämie.

Abbildung 2 Erkrankungen, welche mit einer Myelofibrose einhergehen: Typische Veränderungen in der Knochenmarkbiopsie.(A) PMF: Reichlich atypische Megakaryozytenproliferate, hervorgehoben durch eine CD61 immunhistochemische Färbung (insert). Schwerstgradige Myelofibrose mit dichter, diffuser Zunahme von sowohl Retikulin- als auch Kollagenfasern und prominenter Osteosklerose mit irregulären und verplumpten, verbreiterten Spongiosabälkchen (HE und Gordon, 40× Objektiv). (B) Hypoplastisches MDS mit fortgeschrittener Myelofibrose. (HE, Gordon, CD34 (insert) 40× Objektiv). (C) Megakaryozytenreiches MDS mit assoziierter Myelofibrose (HE, Gordon, CD61 (insert), 40× Objektiv). (D) Akute megakaryozytäre Leukämie (AML M7). Kleine, monomorphe Blasten mit megakaryozytärer Markerexpression (HE, gordon, CD61 (insert), 40× Objektiv). (E) Knochenmarkmetastasierung durch ein primäres Prostatakarzinom; Tumorazini in kribriformer Anordnung, Verdrängung der ortsständigen Hämatopoese und Zunahme von Retikulinfasern im tumorassoziierten Stroma (PAS, Gordon, 40× Objektiv).

Abbildung 2

Erkrankungen, welche mit einer Myelofibrose einhergehen: Typische Veränderungen in der Knochenmarkbiopsie.

(A) PMF: Reichlich atypische Megakaryozytenproliferate, hervorgehoben durch eine CD61 immunhistochemische Färbung (insert). Schwerstgradige Myelofibrose mit dichter, diffuser Zunahme von sowohl Retikulin- als auch Kollagenfasern und prominenter Osteosklerose mit irregulären und verplumpten, verbreiterten Spongiosabälkchen (HE und Gordon, 40× Objektiv). (B) Hypoplastisches MDS mit fortgeschrittener Myelofibrose. (HE, Gordon, CD34 (insert) 40× Objektiv). (C) Megakaryozytenreiches MDS mit assoziierter Myelofibrose (HE, Gordon, CD61 (insert), 40× Objektiv). (D) Akute megakaryozytäre Leukämie (AML M7). Kleine, monomorphe Blasten mit megakaryozytärer Markerexpression (HE, gordon, CD61 (insert), 40× Objektiv). (E) Knochenmarkmetastasierung durch ein primäres Prostatakarzinom; Tumorazini in kribriformer Anordnung, Verdrängung der ortsständigen Hämatopoese und Zunahme von Retikulinfasern im tumorassoziierten Stroma (PAS, Gordon, 40× Objektiv).

Da die Myelofibrose auch bei progredienten anderen myeloproliferativen Erkrankungen (MPN) wie bei der essentiellen Thrombozythämie (ET) und Polyzythämia vera (PV) beobachtet werden kann, sind Tränentropfenformen nicht pathognomonisch für die PMF. Sie können auch bei anderen bcr-abl negativen MPNs und der bcr-abl positiven CML im fortgeschrittenen Stadium und beim fortgeschrittenen myelodysplastischen Syndrom (Abbildung 2B und C) beobachtet werden.

Eine Myelofibrose kann auch bei bestimmten Formen der ALL [8], und der AML [8] auftreten, insbesondere bei megakaryozytären Leukämien (Abbildung 2D). Bei diesen Erkrankungen bieten oft die gleichzeitig aufgefundenen zirkulierenden Blasten im peripheren Blut eine Erklärung für die Myelofibrose.

Weitere, seltenere Ursachen einer Myelofibrose sind eine vorausgegangene Bestrahlung, Toxinexposition (z.B. Benzol) oder Medikamenteneinnahme (z.B. Hydroxyurea), metabolische Ursachen [9] und autoimmun bedingte Myelofibrosen, wie die äußerst seltene, idiopathische autoimmune Myelofibrose [10].

Eine Vielzahl von Tumoren kann zu einer Knochenmarkmetastasierung führen. Aufgrund der Häufigkeit findet sich bei Männern oft als Ursache ein Prostatakarzinom (Abbildung 2E) oder Lungenkarzinom (insbesondere das kleinzellige Bronchialkarzinom) und bei Frauen ein Mammakarzinom. Daneben finden sich Karzinome aus dem Gastrointestinaltrakt [8]. Auch Sarkome (insbesondere Neuroblastoma und Ewing Sarkome, Rhabdomyosarkome) können zu einer Knochenmarkinfiltration führen. Neben epithelialen und sarkomatösen Tumoren kommen auch maligne lymphoide Tumoren in Betracht. Insbesondere die Haarzellleukämie ist typischerweise mit einer Panzytopenie und Knochenmarkfibrose assoziiert. Es ist hilfreich bei diesen panzytopenischen Blutbildern nicht nur das Augenmerk auf die Erythrozytenmorphologie zu richten, sondern nach atypischen lymphoiden Zellen im Ausstrich zu fahnden. Allerdings zeigt sich bei Lymphominfiltration des Knochenmarks weitaus seltener das Bild von Tränentropfenformen im Blutausstrich, da die Infiltration oft nicht das ganze Knochenmark betrifft und nicht mit einer EMH einhergeht.

Andere Ursachen für Dakryozyten im Blutausstrich sind schwere hämolytische Anämien, die mit einem vermehrten Abbau von Erythrozyten in der Milz und sekundärer Splenomegalie mit extramedullärer Hämatopoese einhergehen. Dasselbe gilt für die β-Thalassämia major und intermedia. Typischerweise findet sich hier eine mikrozytäre, hypochrome Anämie und gleichzeitig eine Poikylozytose mit sogenannten Target Zellen.

Auch bei der megaloblastären Anämie durch Folsäure- oder Vitamin B-12-Mangel, welche im Gegensatz zu den Thalasssämiesyndromen mit einem erhöhten MCV und MCH einhergeht, können einzelne Tränentropfenformen neben Makroovalozyten vorkommen.

Zusammenfassend weisen Tränenformenerythrozyten bei Vorliegen einer Anämie auf eine mögliche primäre oder sekundäre Myelofibrose hin. Daneben kommen diese Zellen bei einer Knochenmarkverdrängung durch Karzinom-, seltener auch Lymphomzellen vor, oder im Rahmen von akuten Leukämien. Sie sind nicht spezifisch für ein einzelnes Krankheitsbild. Meist erlauben zusätzliche Laborparameter (MCV, MCH) sowie die Morphologie der anderen Zellen im Ausstrich (z.B. leukoerythroblastisches Blutbild oder Targetzellen bei ß-Thalassämien) und der klinische Kontext die korrekte Einordnung. Das Vorkommen von „Tränentropfenerythrozyten“ sollte dem behandelnden Arzt Anlass geben, nach einer extramedullären Hämatopoese (bspw. als Erklärung für eine Spleno- oder Hepatomegalie) zu fahnden oder eine Knochenmarkbiopsie durchzuführen.

Dakryozyten (ähnlich wie Fragmentozyten) im Blutausstrich stellen keinen Ersatz zum Nachweis einer extramedullären Blutbildung oder Myelofibrose dar, sondern dienen als ein wichtiges Indiz bei der Suche nach der Ursache einer Anämie. Dakryozyten und Fragmentozyten ist gemeinsam, dass sie auch von modernen Hämatologiegeräten und EDV-gestützten Mikroskopen nicht erkannt werden. Dies unterstreicht die Bedeutung der manuellen Beurteilung eines panoptisch gefärbten Blutausstrichs, auf die bei allen unklaren Anämien aus diesem Grunde nicht verzichtet werden kann.


Korrespondenz: PD Dr. med Ines Gütgemann, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn (UKB), Center for Integrated Oncology (CIO), Sigmund Freud Str. 25, 53127 Bonn, Deutschland, Tel.: +49-228 28716968, Fax: +49-228-28715030

Danksagung

Die Autoren danken Herrn Dr. H. Diem, Würmtallabor, Gauting für konstruktive Diskussionen und Durchsicht des Manuskriptes. Die Arbeit geht aus einer Zusammenarbeit der Mitglieder des Arbeitskreises Labor der DGHO hervor.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass keine wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenkonflikte bestehen.

Literatur

1. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2013;88:141–50. Search in Google Scholar

2. Bessis M. Red cell shapes. An illustrated classification and its rationale. Nouv Rev Fr Hematol 1972;12:721–45. Search in Google Scholar

3. Bessis M. Phase contrast microscopy and electron microscopy applied to the blood cells: general review. Blood 1955;10:272–86. Search in Google Scholar

4. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP. Bone marrow fibrosis: pathophysiology and clinical significance of increased bone marrow stromal fibres. Br J Haematol 2007;139:351–62. Search in Google Scholar

5. Farolino DL, Rustagi PK, Currie MS, Doeblin TD, Logue GL. Teardrop-shaped red cells in autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 1986;21:415–8. Search in Google Scholar

6. Bain BJ, Clark DM, Wilkins BS. Bone marrow Pathology, 2nd ed. London: Blackwell Science Ltd, 2001. Search in Google Scholar

7. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, Franco V, van der Walt J, Orazi A. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica 2005;90:1128–32. Search in Google Scholar

8. Cotta CV, Konoplev S, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE. Metastatic tumors in bone marrow: histopathology and advances in the biology of the tumor cells and bone marrow environment. Ann Diagn Pathol 2006;10:169–92. Search in Google Scholar

9. Kawahara S, Morimoto K, Nakazawa H, Kumagai T, Saito T, Aikawa S, et al. Severe hemolytic anemia with tear drop red cells as initial manifestation of Wilson’s disease. Rinsho Ketsueki 1998;39:665–9. Search in Google Scholar

10. Pullarkat V, Bass RD, Gong JZ, Feinstein DI, Brynes RK. Primary autoimmune myelofibrosis: definition of a distinct clinicopathologic syndrome. Am J Hematol 2003;72:8–12. Search in Google Scholar

Erhalten: 2013-7-2
Angenommen: 2013-7-18
Online erschienen: 2013-09-04
Erschienen im Druck: 2013-09-01

©2013 by Walter de Gruyter Berlin Boston

This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.