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BY-NC-ND 3.0 license Open Access Published by De Gruyter July 3, 2015

Diagnostik und Bedeutung der Hepatitis E Virus Infektion

Diagnostics and importance of Hepatitis E Virus infections
Andreas Osterman, Hans Nitschko, Josef Eberle and Hartmut Campe
From the journal LaboratoriumsMedizin

Zusammenfassung:

Zur Diagnostik der Hepatitis E Virus (HEV) Infektion stehen heutzutage verschiedene virologische Methoden zur Verfügung. Die vermehrte Wahrnehmung sporadischer Fälle akuter Hepatitis E in Deutschland lenkt die Aufmerksamkeit zunehmend auf zoonotische Übertragungen des Virus. Die Kenntnis über unterschiedlich virulente HEV-Genotypen ist sowohl in Hinblick auf Epidemiologie und Krankheitsverlauf, als auch bei der Entwicklung und Auswahl diagnostischer Werkzeuge von Bedeutung. Es existieren eine Vielzahl enzymatischer und proteinbasierter Tests (ELISA, LIA, Western Blot), die anti-HEV IgG oder IgM Antikörper verschiedener HEV-Genotypen detektieren, jedoch große Unterschiede in Bezug auf Sensitivität und Spezifität aufweisen. Die heutzutage gebräuchlichste und am schnellsten auszuwertende Methode zur Diagnosesicherung einer Hepatitis E ist die PCR. Moderne, auch kommerziell erhältliche PCR-Kits können alle vier humanpathogenen Genotypen nachweisen. Zur Differenzierung der Genotypen wird in der Regel eine Sequenzierung durchgeführt, die bisher jedoch nur bei spezieller epidemiologischer Fragestellung von Relevanz ist. Methoden wie Antigennachweis, Virusanzucht oder T-Zell Assays haben bislang keine Bedeutung in der Routinediagnostik. Auch in Zukunft werden neue Erkenntnisse über die Pathogenese des Virus, seine klinische Relevanz bei bestimmten Patientengruppen (z.B. Immunsupprimierten) und die Anwendung antiviraler und prophylaktischer Therapien (Impfung) Leistungsmerkmale existierender Testformate herausfordern und die Anforderungen an durchführende diagnostische Labore erhöhen.

Abstract:

The diagnosis of hepatitis E virus (HEV) infections has been recently substantially facilitated by the introduction of a whole range of new different virological assays. The increasing appearance of sporadic cases of acute hepatitis E in Germany directed the focus toward the zoonotic transmission route of the virus. The recognition of HEV genotypes differing in virulence and in pathogenic potential is not only relevant for epidemiology and the course of disease, but also for the development and choice of diagnostic tools. A broad variety of enzymatic and protein-based assay formats detecting anti-HEV IgG or IgM antibodies directed against the different genotype variants of HEV is available (ELISA, LIA, Western blot); however, sensitivity and specificity of these assays differ notably. Today’s state-of-the art technology that permits fast and reliable assay-based confirmation of HEV infections is PCR. The newly developed commercially available PCR kits will detect all four human pathogenic HEV genotypes. Further subdivision and discrimination can be achieved by sequencing, although this approach is only reasonable in the setting of specific epidemiological demands. Detection of viral antigens, cell culture, and T-cell assays are of no practical importance in a routine diagnostic setting. New insight into the pathogenesis and its clinical relevance for defined groups of patients (immunosuppressed) as well as the implementation of specific antiviral and prophylactic therapies (vaccination) will further challenge the performance of existing assay formats and increase the technical demands for the diagnostic laboratory.

Einführung

Vermehrte Aufmerksamkeit und neue, verbesserte diagnostische Methoden lassen die Zahl der beim Robert Koch-Institut eingehenden Meldungen akuter Hepatitis E Virus (HEV) Infektionen Jahr für Jahr steigen. Epidemiologische Studien legen jedoch nahe, dass in Deutschland dennoch nicht jede symptomatische Hepatitis E Erkrankung erkannt und gemeldet wird und, dass der Großteil der Infektionen in Deutschland subklinisch verläuft. Das Virus kann nach oraler Aufnahme von Partikeln, abhängig von Genotyp und Vorerkrankungen, eine akute oder chronische Hepatitis verursachen. Bei akut erkrankten Patienten finden sich typische klinische Zeichen der Leberentzündung wie Fieber, Übelkeit, Oberbauchschmerzen und Ikterus. In Deutschland galt die HEV-Infektion bis vor wenigen Jahren als seltene, ausschließlich Reise-assoziierte Erkrankung. Heute wissen wir, dass die Mehrzahl der hier auftretenden Infektionen autochthon in Deutschland erworben wird [1, 2].

Im Folgenden soll der aktuelle Wissensstand zur Hepatitis E Virus Infektion und zu den Möglichkeiten der virologischen Diagnostik dargestellt werden.

Genomorganisation und -variabilität

Das Hepatitis E Virus ist ein kleines, nicht umhülltes, einzelsträngiges (+)RNA-Virus. Das Genom des Virus bilden ca. 7.200 Nukleotide und es umfasst drei offene Leseraster (ORFs) [3]. ORF 1 ist das größte Leseraster und kodiert ein funktionelles Polyprotein, das unter anderem aus einer Methyltransferase, Protease, Helikase und Polymerase besteht [4]. ORF2 kodiert für das virale Kapsidprotein. ORF3 ist das kleinste Leseraster, dem viele verschiedene Funktionen zugeschrieben werden [5] (Abbildung 1). Taxonomisch wird das Hepatitis E Virus derzeit noch als einzige Spezies des Genus Hepevirus der Familie Hepeviridae zugeordnet. Insgesamt werden die vier humanpathogenen Genotypen (HEV 1–4) in (mindestens) 24 Subtypen unterteilt [7]. Diese Heterogenität spielt auf mehreren Ebenen eine Rolle: Erste Studien zeigen, dass der variable Bereich V des HEV-Genoms Auswirkungen auf Tropismus und Pathogenität der einzelnen Genotypen zu haben scheint [8, 9]. Auf Nukleotidebene führt die Variabilität (bis zu 25% Unterschied zwischen den Genotypen) zu einer Herausforderung bei der Entwicklung von NAT-Testsystemen, die idealerweise alle Genotypen in gleicher Sensitivität abdecken sollen. Aus dieser genetischen Variabilität resultieren ebenfalls Unterschiede in der Proteinsequenz, die zu einer Genotyp-spezifischen Antigen-Reaktion von Patientenproben in serologischen Tests führen (siehe unten).

Abbildung 1: Übersicht Genomstruktur des Hepatitis E Virus (Nukleotidpositionen (nt) beispielhaft anhand genebank-Eintrag L08816 [6]).

Abbildung 1:

Übersicht Genomstruktur des Hepatitis E Virus (Nukleotidpositionen (nt) beispielhaft anhand genebank-Eintrag L08816 [6]).

Hepatitis E in Deutschland – eine Zoonose

Die Kenntnis über unterschiedliche Eigenschaften der HEV-Genotypen ist auch bei Diagnose und Behandlung der Hepatitis E sehr wichtig. Einer der wichtigsten Unterschiede der HEV-Genotypen ist ihr Übertragungsweg. Die Genotypen 1 und 2 infizieren in Asien und Afrika jedes Jahr einige Millionen Menschen [10]. Beide Genotypen werden fäkal-oral mit kontaminiertem Trinkwasser und von Mensch zu Mensch übertragen. Die Seroprävalenz in den tropischen Gebieten Afrikas und Asiens wird auf ca. 50% geschätzt [11]. In Deutschland verursacht vor allem der Genotyp 3 Infektionen (autochthone Fälle). Genotyp 3 und 4 wurden sowohl in Menschen als auch in Schweinen nachgewiesen. Der Verzehr von unzureichend gegartem Schweinefleisch (z.B. Wurstwaren) und der Kontakt zu infizierten Tieren gelten als häufigste Übertragungswege [12, 13]. Die Übertragung von Mensch zu Mensch spielt für Genotyp 3 keine Rolle. Die Infektion mit Genotyp 3 stellt somit eine Zoonose dar und ist endemisch in Deutschland verbreitet.

Epidemiologie

Die weltweite Krankheitslast wird mit über 3 Millionen Erkrankten pro Jahr in den tropischen Gebieten Afrikas und Asiens getragen (Genotyp 1 und 2 Infektionen). Regelmäßig kommt es zu epidemischen Infektionshäufungen. Die Mortalität wird mit ca. 2% angegeben. Ein höheres Risiko für einen fulminanten Verlauf der Genotyp 1 und 2 Infektion tragen Schwangere und Patienten mit vorgeschädigter Leber [9, 14].

Im Jahr 2014 wurden beim Robert Koch-Institut 670 HEV-Erkrankungen gemeldet [15]. Die Mehrzahl dieser Genotyp 3 Infektionen wurde in Deutschland erworben (2013: 84%) (Abbildung 2). Selten erkranken Kinder, fulminante Infektionsverläufe nach Genotyp 3 Infektionen sind auch bei Schwangeren die Ausnahme. Seroprävalenzstudien mit neueren Antikörpertests (siehe unten) finden bei ca. 17% der Erwachsenen in Deutschland anti-HEV IgG Antikörper als Zeichen einer durchgemachten – wenn auch häufig symptomlosen – HEV-Infektion [16]. Dies entspricht geschätzten 250.000 HEV-Neuinfektionen jährlich. Seroprävalenz, errechnete Inzidenz und Meldestatistik führen zu der gesicherten Annahme, dass in Deutschland weniger als eine von 100 HEV-Infektionen klinisch apparent verläuft.

Abbildung 2: Meldestatistik der Hepatitis E Erkrankungen in Deutschland (Quelle: Infektionsepidemiologische Jahrbücher, Robert Koch-Institut).

Abbildung 2:

Meldestatistik der Hepatitis E Erkrankungen in Deutschland (Quelle: Infektionsepidemiologische Jahrbücher, Robert Koch-Institut).

Symptomatik

Die überwiegende Mehrzahl der HEV-Infektionen verläuft asymptomatisch.

Typische Zeichen einer symptomatischen HEV-Infektion sind nach einer Inkubationszeit von bis zu 60 Tagen: Fieber, Abgeschlagenheit, Übelkeit/Erbrechen, Ikterus, Juckreiz und Oberbauchschmerzen mit bekannten laborchemischen Veränderungen (Erhöhungen vor allem der Transaminasen und des Bilirubins, aber auch der alkalischen Phosphatase und der Gamma-GT) [1, 14]. Atypische Symptome wie Arthralgien und Myalgien und extrahepatische Manifestationen (vor allem neurologische Symptome wie Guillain-Barré-Syndrom) wurden berichtet [17]. Die Hepatitis E ist meist eine harmlose und selbstlimitierende Infektion.

Chronische HEV-Infektionen sind bei immunsupprimierten Patienten nach Organ- und Stammzelltransplantation beschrieben, während sie bei HIV-Patienten selten sind [9]. Derzeit wird die Chronifizierung einer HEV-Infektion als Viruspersistenz von mehr als drei Monaten definiert. Sie kann nach kurzer Zeit zu einer Leberzirrhose führen [18, 19]. Chronische Verläufe sind nur für Genotyp 3 und 4, nicht für Genotyp 1 und 2 beschrieben.

Blutspende

Noch nicht abschließend beurteilt ist der Umgang mit einer möglichen HEV-Übertragung durch Bluttransfusionen. Während wegen „begrenzter Erregervirulenz“ die Testung auf HEV-Infektion bei immunkompetenten Patienten als nicht für notwendig erachtet wird, wird die mögliche Chronifizierung der Infektion bei immunsupprimierten Patienten (nach Organ- und Stammzelltransplantation) als problematisch gesehen [20]. Eine Neubewertung ist zu erwarten, wenn neue Forschungsergebnisse zum Nutzen der HEV-Testung von Blutprodukten vorliegen [21].

Diagnostische Methoden

Anamnese, Klinik und Laborchemie lassen keine sichere Unterscheidung der HEV-Infektion von Hepatitiden anderer Genese zu. Die Diagnose stützt sich deshalb auf verschiedene direkte und indirekte Nachweismethoden. In der Regel wird die Diagnose einer HEV-Infektion serologisch gestellt. Molekulare Nachweismethoden (PCR) können zur Bestätigung, zur Quantifizierung der Viruslast und zur Genotypisierung verwendet werden. Die steigenden Meldezahlen bestätigen, dass es notwendig ist, bei entsprechender Symptomatik und Ausschluss anderer Ursachen an eine HEV-Infektion zu denken.

Antikörpernachweise

Methoden

Untersuchungen auf HEV-spezifische Antikörper im Patientenserum werden heutzutage in verschiedenen, kommerziell erwerblichen Testformaten angeboten. Übliche Methoden sind: Western Blot, Line Immunoassay (LIA), Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder Enzyme Immunoassay (EIA) [22]. Meist basieren diese Tests auf rekombinant hergestellten Antigenen der ORFs 2 und 3, die je nach Hersteller auch auf verschiedenen Genotypen beruhen. Vor allem die C-Termini der in ORF 2 und 3 codierten viralen Proteine haben sich als sehr immunogen herausgestellt [6]. Verwirrung stiften die merklichen Unterschiede in diagnostischer Sensitivität und Spezifität von verschiedenen Hepatitis E ELISAs und Immunoblots [23]. Auch Untersuchungen aus Deutschland spiegeln diese Problematik anhand der je nach Testhersteller unterschiedlichen Seroprävalenzangaben wieder [24] (Tabelle 1). Zwar wird für humanpathogene Hepatitis E Viren nur ein Serotyp postuliert, dennoch gibt es Hinweise auf unterschiedliche, genotypenspezifische Antikörper-Reaktivitäten. Verschiedene Studien aus Europa und Asien legen nahe, dass der Genotyp des verwendeten Antigens einen merklichen Einfluss auf die Sensitivität eines Tests haben kann und deshalb wird empfohlen, bei der Auswahl eines Test-Kits die lokale Verteilung der HEV-Genotypen zu berücksichtigen [23, 27].

Tabelle 1

Übersicht IgG Seroprävelenz kommerzieller Hepatitis E Virus Antikörper-Assays (aWenzel et al. [24], bBendall et al. [23], cMansuy et al. [25, 26]).

NameHerstellerSeroprävalenz
Süd-DeutschlandaSüd-EnglandbSüd-Frankreichc
MP Diagnostik HEV IgG ELISAGenelabs technology4,5%3,6%16,6%
Axiom Diagnostics HEV IgG EIAWantai29,5%16,2%52,5%
recomLINE HEV IgG immunoblotMikrogen18%

Antikörperklassen

Der Nachweis von IgM und IgG eignet sich zur Diagnose einer frischen sowie einer abgelaufenen HEV-Infektion bei immunkompetenten Patienten. In Kombination kann bei einer akuten HEV-Infektion eine Sensitivität von bis zu 99% erreicht werden. IgM Antikörper sind schon kurz nach Beginn der Symptomatik und dann für einen Zeitraum von drei bis fünf Monaten nachweisbar. Kurz nach dem ersten Nachweis von IgM steigt auch der IgG Titer an und kann dann als Durchseuchungstiter über mehrere Jahre detektiert werden [14, 28] (Abbildung 3). Ein solitäres IgM sollte kontrolliert oder durch eine PCR Untersuchung ergänzt werden, da IgM zwar als sehr sensitiver Marker für eine akute Hepatitis E gilt, die Spezifität von IgM in der Literatur aber kritisch diskutiert wird [29, 30]. Vor allem bei Epstein-Barr-Virus (EBV)- und Zytomegalovirus (CMV)-Infektionen kommt es gehäuft zum Nachweis falsch-positiver anti-HEV IgM Antikörper [31]. Als Alternative zu IgM oder mögliche Ergänzung der serologischen Diagnostik wird in der Literatur die Bestimmung von IgA vorgeschlagen [32]. Hierdurch soll eine Steigerung der Spezifität erreicht und eine frische HEV-Infektion über längere Zeit nachgewiesen werden. Bisher ist mit kommerziellen Testsystemen jedoch nur die Bestimmung von Antikörpern der Klassen IgG und IgM möglich.

Abbildung 3: Schematischer Verlauf einer Hepatitis E Infektion (adaptiert nach Krain et al. [9]).

Abbildung 3:

Schematischer Verlauf einer Hepatitis E Infektion (adaptiert nach Krain et al. [9]).

Nukleinsäure-Diagnostik

Real-time PCR

Dank neuer sensitiver PCR Methoden gelingt der HEV-Genomnachweis in ca. 90% aller akuten HEV-Infektionen. Im Blut ist HEV-RNA bis zu 2–4 Wochen und im Stuhl sogar bis zu 6–8 Wochen nach Beginn der Symptomatik nachweisbar [28]. Voraussetzung für den Erfolg des Genomnachweises durch NAT-Nachweissysteme bleiben der korrekte Probentransport viraler RNA enthaltender Materialien und der Zeitpunkt der Probengewinnung. Auch in Biopsie-Material lässt sich Nukleinsäure des Hepatitis E Virus nachweisen. Dies könnte in Zukunft beispielsweise eine Rolle bei der Diagnose einer chronischen Hepatitis E nach Transplantation spielen [33]. Moderne auf real-time Verfahren basierende PCR-Systeme sind für mehrere Genotypen optimiert und können HEV-Genom teilweise auch quantitativ in Patientenmaterial nachweisen [34]. Hierfür stehen kommerziell erhältliche Test-Kits zur Verfügung (Tabelle 2), jedoch ist die Verwendung sogenannter „in-house“ PCR-Systeme weit verbreitet. Insgesamt zeigt sich in Ringversuchen über alle Proben und Verfahren gemittelt, eine Quote >92% korrekter Untersuchungsergebnisse, wobei die kommerziellen Assays den in-house Systemen leicht überlegen scheinen. Die hohe Erfolgsrate gilt auch für Proben mit eher geringen Viruskonzentrationen zwischen 103 und 104 IU/mL [35]. Für Regionen mit limitierten Ressourcen wurde ein auf „Loop-Mediated Isothermal Amplification“ basierender Test entwickelt [36]. Durch die verschiedenen Genotypen kommt es bei der Vielzahl verwendeter PCR-Systeme zu Unterschieden der Sensitivität und so auch Quantifizierung. Ein seit kurzem verfügbarer WHO-Standard (Genotyp 3) stellt einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Harmonisierung und Vergleichbarkeit der weltweit verwendeten PCR-Systeme dar [37]. Die Frage, ob Genotyp-spezifische Detektion bzw. Typ-Differenzierung außerhalb epidemiologischer Fragestellungen von Relevanz werden könnte, ist bislang nur schwer zu beantworten.

Tabelle 2

Übersicht kommerzieller Hepatitis E Virus PCR-Kits.

Detektions KitHerstellerSpezifikationen (lt. Hersteller)
Real Star® HEV RT-PCR KitAltona DiagnosticsCE-IVD, Nachweisgrenze: 0.31 IU/μL Eluat
AmpliCube HEVMikrogenCE-IVD, Nachweisgrenze: >104Kopien/mL: 100%
COBAS TaqScreen HEVRocheDetektion HEV 1–4, Nachweisgrenze: 19 IE/mL
Hepatitis E Virus Assayceeram ToolsNachweisgrenze: 1–10 Kopien/PCR-Ansatz
HEV Real Time-PCR Kit IVDGeno-Sen’sNachweisgrenze: 80 Kopien/mL (für RotorGene)

Sequenzierung

Die Sequenzierung des Hepatitis E Virus Genoms ermöglicht einen Einblick in die Epidemiologie der Hepatitis E. So konnte die geographische Verteilung der Genotypen kartiert [7] und in einigen Fällen autochthoner HEV-Infektionen die Übertragung von Schwein auf den Mensch belegt werden [13]. Die hierfür notwendigen Subgenotypisierungen und phylogenetischen Analysen werden meist nur in Laboren mit speziellen epidemiologischen Interessen durchgeführt.

Spezialdiagnostik

Antigennachweis

Studien aus dem asiatischen Raum zeigten, dass während der virämischen Phase einer akuten Hepatitis E der Antigennachweis aus Serum und Stuhl eine sensitive Methode darstellt. Gerade bei limitierten Ressourcen und in Ausbruchssituationen kann dieses Verfahren eine diagnostische Alternative zum Genomnachweis darstellen [38]. Inwieweit dies auf Untersuchungen in industrialisierten Ländern mit HEV-Infektionen anderen Genotyps und anderer Epidemiologie übertragbar und für Routineabläufe (z.B. im deutschen Blutspendewesen) geeignet ist, ist bislang kaum untersucht [21, 39].

Histologie

Bei der Abklärung einer unklaren Hepatitis kommt es gelegentlich auch zur Entnahme einer Leberbiopsie, die einem erfahrenen Pathologen auch Hinweise auf das Vorliegen einer HEV-Infektion geben kann. Immunhistochemische Färbungen von HEV-Antigen (v.a. Kapsid-Antigen) werden experimentell beschrieben, haben jedoch in die pathologische Routinediagnostik noch keinen Einzug gehalten, zumal durch die steigende Bekanntheit der Hepatitis E die Diagnose heutzutage oft schon früher durch serologische oder molekularbiologische Untersuchungen gestellt wird [40].

Virusspezifische T-Zellen

Inzwischen ist es auch möglich Hepatitis E Virus-spezifische T-Zellen bei Patienten mit frischer Infektion nachzuweisen und deren Aktivierung und Zytokin-Freisetzung mit dem Krankheitsverlauf zu korrelieren [9, 41]. Inwieweit diese Erkenntnisse ggf. bei der Prognose immunsupprimierter Patienten eine diagnostische Relevanz haben, bleibt noch zu bewerten.

Direkter Virusnachweis

Experimentell kann der direkte Virusnachweis nach Inokulation und Infektion des Virus in Primaten oder Schweinen geführt werden. Seit kurzem ist auch eine Anzucht des Virus in Zellkultur (PLC/PRF/5, A549) aus positivem Patientenmaterial möglich [42, 43]. Diese Zellkultursysteme werden jedoch nicht für diagnostische Zwecke genutzt, sondern helfen, die molekulare Biologie des Virus und mögliche Therapieansätze zu erforschen.

Therapie und Prävention

Klinisch apparente HEV-Infektionen werden rein symptomatisch behandelt. Die von Kamar et al. [44] kürzlich veröffentlichte Sammlung von Fallberichten belegt die mögliche HEV-Elimination (Genotyp 3) unter Ribavirin-Therapie bei Organtransplantatempfängern. Pischke et al. [45] bestätigen die Wirksamkeit einer Ribavirin-Therapie bei HEV-Infektionen. Eine medikamentöse Behandlung ist deshalb auch in den seltenen Fällen HEV-assoziierten fulminanten Leberversagens zu erwägen.

In den letzten Jahren wurde ein Genotyp 1 Subunit-Impfstoff gegen HEV entwickelt und in China zugelassen (Hecolin®) [46]. Die Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) der WHO spricht derzeit noch keine generelle Empfehlung für die Verwendung des Impfstoffs aus, da für eine ausreichende Nutzenbewertung die bisherige Studienlage noch nicht ausreichend ist. Nur im Falle von Infektionshäufungen (Ausbrüchen) kann laut SAGE die Verwendung des HEV-Impfstoffs erwogen werden [47].

Résumé

Die in den letzten Jahren gesammelten Daten zu Hepatitis E Virus legen nahe, dass es zwischen den verschiedenen Hepatitis E Virus Genotypen erhebliche Variationen hinsichtlich Epidemiologie, Übertragungswegen und klinischen Verlaufsformen gibt (Tabelle 3).

Tabelle 3

Unterschiedliche Bedeutung der verschiedenen HEV-Genotypen.

Genotyp 1 und 2Genotyp 3 (und 4)
VerbreitungTropen Asiens und AfrikasWestliche Industrieländer (Genotyp 4 auch sporadisch in Asien)
ÜbertragungTrinkwasserSchweinefleisch
Seroprävalenz50%17% (Deutschland)
Klinischer Verlaufasymptomatisch/akutasymptomatisch/akut/chronisch
RisikogruppenSchwangere – fulminante VerläufeImmunsupprimierte/vorerkrankte Patienten – chronische Verläufe

Dieser genetischen Heterogenität wurde auch bei der Weiterentwicklung immunologischer und molekularbiologischer HEV-Testverfahren Rechnung getragen. Dies ermöglicht heute den sicheren Infektionsnachweis, solange man an die Differentialdiagnose einer Hepatitis E denkt.

Interessenskonflikt

Die Autoren erklären, dass keine wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenskonflikte bestehen.


Korrespondenz: Dr. med. Andreas Osterman, Max von Pettenkofer-Institut, Virologie, Pettenkoferstrasse 9a, 80336 München, Tel.: +49-89-2180-72835, Fax: -49-89-2180-72873, E-Mail:

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Received: 2015-5-24
Accepted: 2015-6-1
Published Online: 2015-7-3
Published in Print: 2015-12-1

©2015 by De Gruyter

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