Accessible Published by De Gruyter November 6, 2019

Forschergruppe (FOR 2879) ImmunoStroke: Von der Immunzelle zur Schlaganfallregeneration

Christoph Kleinschnitz and Friederike Langhauser
From the journal Neuroforum

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) richtet eine neue Forschungsgruppe zum Schlaganfall ein. Der Forschungsverbund mit dem Namen „ImmunoStroke: from immune cells to stroke recovery“ (ImmunoStroke: Von der Immunzelle zur Schlaganfallregeneration) ist ein Gemeinschaftsprojekt der Universitäten Essen, Hamburg, München und Münster und wird mit rund 4,5 Mio. Euro in den ersten 3 Jahren gefördert. Ziel der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ist es, die Rolle des Immunsystems in der Regenerationsphase nach einem Schlaganfall zu untersuchen und neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Koordinatoren des Verbundes sind Christoph Kleinschnitz aus Essen, Tim Magnus aus Hamburg und Arthur Liesz aus München.

Der Schlaganfall ist die Hauptursache für Langzeitbehinderungen und die dritthäufigste Todesursache in Industrieländern. In Deutschland liegt die jährliche Schlaganfallinzidenz bei über 250.000. Das Lebenszeitrisiko bei einem Schlaganfall liegt zwischen 8 % und 10 % und steigt aufgrund demografischer Veränderungen weiter an. Gegenwärtige Behandlungen für Schlaganfälle sind begrenzt, und präklinische experimentelle Ergebnisse scheitern häufig in klinischen Studien. Daher sind dringend neue Wege der Grundlagenforschung mit hohem Übersetzungspotenzial erforderlich, um wirksame therapeutische Strategien zu entwickeln. Die neuroinflammatorische Reaktion nach einer ischämischen Hirnverletzung ist als Schlüsselpathomechanismus beim Schlaganfall gut etabliert. Während neuroinflammatorische Mechanismen für die akute Phase nach einer ischämischen Hirnverletzung sehr detailliert beschrieben wurden (Gelderblom et al., 2012; Kleinschnitz et al., 2010; Kleinschnitz et al., 2013; Liesz et al., 2009), sind die Mechanismen der Gehirn-Immun-Interaktion während der chronischen Erholungsphase sowie die Folgen immunmodulatorischer Interventionen für die Erholung nach einem Schlaganfall kaum bekannt. In ersten Experimenten konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mithilfe verschiedener Modelle zeigen, dass insbesondere T Zellen und Mikroglia und deren Interaktion mit Neuronen eine wichtige Bedeutung für das langfristige Schlaganfalloutcome haben.

Die Teilprojekte A1-A4 der Forschergruppe basieren auf der Beobachtung, dass ein Schlaganfall zu einer anhaltenden Mikroglia-Aktivierung führt. Projekt A1 wird die Wirkung von sogenannten „Gefahrensignalen“ (danger-associated molecular patterns, DAMPs) als Aktivatoren der lokalen Immunantwort beim Schlaganfall untersuchen (siehe Abbildung 1). Dabei kommen neuartige Nanobodies gegen Gefahrensignalrezeptoren, wie z. B. den P2X7 Kanal zum Einsatz. Die Aktivierung des P2X7 Kanals führt zur Aktivierung von Inflammasomen, die in Projekt A2 untersucht werden. Neben der Analyse von IL-1β als dem klassischen proinflammatorischen Zytokin, das durch Inflammasomaktivierung freigesetzt wird, wird diese Teilprojekt auch die nicht-inflammatorischen Mechanismen des Inflammasoms in der synaptischen Plastizität durch Mechanismen lokal begrenzter Pyroptose untersuchen. Projekt A3 wird den Effekt der chronischen Mikroglia-Aktivierung auf die funktionelle Erholung nach einem Schlaganfall untersuchen. Dazu werden Mikroglia nach dem Schlaganfall entweder in zeitlichen Abständen oder dauerhaft depletiert und die Auswirkungen dieser Mikroglia-Depletion auf die neuronale Netzwerkfunktion, neuronale Plastizität und auf das Verhalten analysiert. Wichtig für die funktionelle Erholung ist auch die Gefäßneubildung in den ischämischen Arealen. Deshalb wird die mikrovaskuläre Integrität in der Phase der Gefäßneubildung nach einem Schlaganfall in Anhängigkeit von Mikroglia und T-Zellen im Projekt A4 untersucht.

Abb. 1: Gezeigt ist die Modulation verschiedener Regenerationsprozesse nach einem Schlaganfall durch T-Zellen und Mikroglia und die thematischen Ansatzpunkte der präklinischen Projekte. T-Zellen und Mikroglia sind die Hauptbestandteile der chronischen neuroinflammatorischen Reaktion nach Schlaganfall. Während Mikrogliazellen auch in der chronischen Phase einen aktivierten Phänotyp beibehalten, werden T-Zellen ständig für das verletzte Gehirn rekrutiert. Sie beeinflussen nicht nur das Überleben und Wachstum von Neuronen und die Ausbildung neuer Synapsen, sondern modulieren auch Zytokinfreisetzung, Angiogenese und intravaskuläre Effekte wie chronische Thromboinflammation.

Abb. 1:

Gezeigt ist die Modulation verschiedener Regenerationsprozesse nach einem Schlaganfall durch T-Zellen und Mikroglia und die thematischen Ansatzpunkte der präklinischen Projekte. T-Zellen und Mikroglia sind die Hauptbestandteile der chronischen neuroinflammatorischen Reaktion nach Schlaganfall. Während Mikrogliazellen auch in der chronischen Phase einen aktivierten Phänotyp beibehalten, werden T-Zellen ständig für das verletzte Gehirn rekrutiert. Sie beeinflussen nicht nur das Überleben und Wachstum von Neuronen und die Ausbildung neuer Synapsen, sondern modulieren auch Zytokinfreisetzung, Angiogenese und intravaskuläre Effekte wie chronische Thromboinflammation.

Die Projekte B1-B3 fokussieren sich auf die Rolle der T Zellen bei der Schlaganfallregeneration. Dabei wird Projekt B1 die Rolle von T-Zellen bei der durch das Kallikrein-Kinin-System vermittelten Thromboinflammation während der Regenerationsphase unter Verwendung spezifischer Knockout-Mäuse und neu entwickelter Inhibitoren messen. Projekt B2 wird den Einfluss einer Trainingstherapie auf das räumliche Verteilungsmuster, auf Genexpressionsprofile und funktionelle Eigenschaften von T-Zellen und deren Effekte auf axonales Wachstum und neuronale Exzitabilität analysieren. Ziel von Projekt B3 ist es, Kandidatengene zu identifizieren und zu charakterisieren, die für schädliche oder schützende neuronale Reaktionen nach einem Schlaganfall verantwortlich sind. Dafür werden Veränderungen der neuronalen Expression nach einem Schlaganfall in Abhängigkeit des proinflammatorischen Zytokins IL-17 und des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 analysiert.

Die Forschergruppe setzt aber nicht alleine auf experimentelle Studien. Deshalb gibt es innerhalb des Konsortiums auch zwei humane, translationale Projekte. In Projekt C1 werden die Veränderungen des peripheren Immunsystems im Kontext einer zerebralen Ischämie in Abhängigkeit von der Schlaganfall-Lokalisation, Läsionscharakteristika, dem klinischen Verlauf und dem Auftreten von Komplikationen charakterisiert. Dabei erfolgt bei Schlaganfallpatienten neben dem initialen MRT eine systematische Kartierung des peripheren Immunsystems, um läsionsspezifische Unterschiede in der Immunsignatur sowie mögliche Frühindikatoren für eine spätere Schlaganfall-assoziierte Immunsuppression zu identifizieren. Außerdem wird untersucht, ob im Rahmen des Schlaganfalls Veränderungen des Immunzell-Metabolismus beobachtet werden können. Das zweite Humanprojekt, C2, wird dieselbe Patientenkohorte wie Projekt C1 untersuchen. Unter Verwendung von neuartigen Mikroglia-PET-Tracern wird die Mikrogliaaktivierung nach humanem Schlaganfall untersucht und die Beziehung zwischen Mikrogliaaktivierung, zirkulierenden Entzündungsmarkern, Infarktentwicklung, sekundärer Neurodegeneration und klinischem Outcome analysiert. Darüber hinaus werden auch in Mäusen Mikroglia-PET Untersuchungen nach Schlaganfall durchgeführt, um einen direkten Vergleich der Mikrogliaaktivierung zwischen Mensch und Maus zu ermöglichen.

Diese Validierung am Menschen ist enorm wichtig, um die translationale Relevanz der experimentellen Befunde richtig einordnen zu können. Möglich wird das erst durch einen breiten interdisziplinären Ansatz, der Expertinnen und Experten aus den Bereichen der Schlaganfallforschung, der Neuroimmunologie, der Neurobiologie und der klinischen Neurologie zusammenbringt. Eine weitere Besonderheit von ImmunoStroke ist ein Zentralprojekt, welches Trainingsworkshops veranstaltet und verbindliche SOPs zur Verfügung stellt, um eine konsequente Vereinheitlichung aller experimentellen Modelle innerhalb des Konsortiums zu gewährleisten. Wichtige Erkenntnisse aus der ersten Förderperiode sollen in präklinischen, randomisierten Multicenterstudien in der zweiten Finanzierungsphase validiert werden.

References

Gelderblom, M., Weymar, A., Bernreuther, C., Velden, J., Arunachalam, P., Steinbach, K., Orthey, E., Arumugam, T. V., Leypoldt, F., Simova, O., Thom, V., Friese, M. A., Prinz, I., Holscher, C., Glatzel, M., Korn, T., Gerloff, C., Tolosa, E., Magnus, T. (2012). Neutralization of the IL-17 axis diminishes neutrophil invasion and protects from ischemic stroke. Blood 120, 3793–3802. Search in Google Scholar

Kleinschnitz, C., Schwab, N., Kraft, P., Hagedorn, I., Dreykluft, A., Schwarz, T., Austinat, M., Nieswandt, B., Wiendl, H., Stoll, G. (2010). Early detrimental T-cell effects in experimental cerebral ischemia are neither related to adaptive immunity nor thrombus formation. Blood 115, 3835–3842. Search in Google Scholar

Kleinschnitz, C., Kraft, P., Dreykluft,A., Hagedorn, I., Göbel, K., Schuhmann, M. K., Langhauser, F., Helluy, X., Schwarz, T., Bittner, S., Mayer, C. T., Brede, M., Varallyay, C., Pham, M., Bendszus, M., Jakob, P., Magnus, T., Meuth, S. G., Iwakura, Y., Zernecke, A., Sparwasser, T., Nieswandt, B., Stoll, G., Wiendl, H. (2013). Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature. Blood 121, 679–691. Search in Google Scholar

Liesz, A., Suri-Payer, E., Veltkamp, C., Doerr, H., Sommer, C., Rivest, S., Giese, T., Veltkamp, R. (2009). Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke. Nat Med 15, 192–199. Search in Google Scholar

Published Online: 2019-11-06
Published in Print: 2019-11-26

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