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  • Author: E. Wieland x
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Zusammenfassung

Die Erfolge der Transplantationsmedizin hängen eng mit der Entwicklung potenter Immunsuppressiva zusammen. Die Steuerung der Therapie mit den Calineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus sowie den mTOR (Nammalian target of rapamycin)-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus wird durch ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) unterstützt. Für andere Medikamente wie z.B. die Mycophenolsäure ist ein TDM bisher nicht etabliert. Es hat sich aber gezeigt, dass eine bessere Individualisierung der Therapie dabei helfen könnte eine Über- oder Unterimmunsuppression bei einzelnen Patienten zu vermeiden und das immer noch entäuschende Langzeitüberleben der Organe und Patienten zu verbessern. Daher werden weltweit Biomarker gesucht, die als Ergänzung zum TDM eine bessere Individualisierung der Therapie ermöglichen. Dabei kann es sich um pharmakodynamische Biomarker handeln, die unspezifisch den globalen Effekt der Therapie auf das Immunsystem erfassen oder, um Marker die sehr spezifisch direkt den phramakologischen Effekt messen. Unspezifische Biomarker verfolgen entweder den Grad der Immunaktivierung durch Messung der T- und B-Zellaktivierung, die Toleranzentwicklung z.B. durch Erfassung regulatorischer T-Zellen oder den Transplantschaden z.B. durch die Messung von DNS, die aus dem Spenderorgan in das Blut des Empfänger freigesetzt wird. Spezifische pharmakodynamische Biomarker wurden u.a. für die Bestimmung der pharmakologischen Wirkung der Mycophenolsäure, von Calineurininhibitoren und von mTOR-Inhibitoren publiziert. Das Feld der Biomarker als Ergänzung zum TDM für die Individualisierung der immunsuppressiven Therapie ist noch in den Anfängen und es werden prospektive Studien benötigt, die das Potenzial von Biomarkern oder Biomarkerkombinationen in verschiedenen Patientenkollektiven mit unterschiedlichen Transplantaten beweisen oder verwerfen.

Abstract

The success of transplantation medicine is closely associated with the introduction of potent immunosuppressive drugs. Therapy guidance of the calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus as well as the mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors sirolimus and everolimus is achieved by therapeutic drug monitoring (TDM). For other immunosuppressive drugs such as mycophenolic acid, TDM is not established. It has been suggested that a better individualization of pharmacotherapy could be helpful in avoiding over- and under-immunosuppression, which have been associated with poor long-term outcome of grafts and patients. Therefore, a search for biomarkers that could complement TDM, thereby allowing a better individualization of therapy, is ongoing worldwide. Pharmacodynamic biomarkers in transplantation medicine can be either non-drug-specific, aiming at assessing the global effect on the immune system, or drug-specific, aiming at recording the pharmacologic effect on a drug target. Non-specific pharmacodynamic biomarkers can reflect the degree of immune activation by measuring T- or B-cell activation, the development of operational tolerance by monitoring, e.g., regulatory T-cells, or the graft damage by measuring cell-free DNA released by the graft in response to injury. Drug-specific pharmacodynamic biomarkers have been published for mycophenolic acid, calcineurin, and mTOR inhibitors. The field of biomarker research to complement TDM for a better individualization of immunosuppression is still in its infancy, and controlled prospective clinical trials are needed to unravel or dismiss the potential of particular biomarkers or biomarker combinations in various patient cohorts with different grafts.

Zusammenfassung

Klinische Studien zur Zulassung von Arzneimitteln beim Menschen müssen in Europa unter Berücksichtigung der Deklaration von Helsinki und nach der Leitlinie der International Conference of Harmonisation – Good Clinical Practice (ICH-GCP) durchgeführt werden. Die klinische Prüfung von Arzneimitteln ist seit 2001 durch die Richtlinie 2001/20/EC über die Anwendung der guten klinischen Praxis (GCP-Richtlinie) EU-weit geregelt. In Deutschland hat dies im Arzneimittelgesetz (AMG) Berücksichtigung gefunden. Für die Labormedizin in klinischen Studien gelten damit auch die international gültigen ethischen Anforderungen an den Schutz der Studienpatienten und Probanden. Für die Qualität der Laboranalytik in klinischen Studien fehlten bisher Vorgaben. Die Anforderungen der Guten Laborpraxis (GLP) gelten nur für präklinische Untersuchungen und nicht für klinische Studien der Phasen I-IV beim Menschen. Die Lücke zwischen der ICH-GCP-Leitlinie und den GLP-Prinzipien ist letztes Jahr durch die Publikation einer Laborleitlinie der Europäischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel EMA (European Medicines Agency) in der Form des „Reflection paper for laboratories that perform the analysis or evaluation of clinical trial samples“ geschlossen worden. Kernpunkte der Leitlinie sind die Prinzipien der Good Clinical Laboratory Practice (GCLP), die ursprünglich 1999 in Frankreich und dann später in Großbritannien formuliert wurden. Die Abkürzung GCLP spiegelt die Synthese von GCP- und GLP-Prinzipien wider. Das Ziel der Publikation ist es, medizinische Laboratorien, die an klinischen Studien mitwirken, darüber zu informieren, was europäische Gesetze fordern und Inspektoren der internationalen und nationalen Behörden erwarten, wenn sie Einrichtungen inspizieren, die an der Erhebung von Daten für klinische Studien mitgewirkt haben. Die Leitlinie richtet sich vor allem an Laboratorien, die zulassungsrelevante Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Arzneimittelprüfungen erheben und weniger an solche, die klinisch chemische Routinediagnostik durchführen. Da aber auch in Krankenhauslaboratorien Proben von Studienpatienten gemessen werden und manche dieser Laboratorien gezielt Industriekooperationen suchen, ist die Leitlinie besonders auch für Laboratorien in Krankenhäusern der Maximalversorgung von Interesse. Diesen Laboratorien wird grundsätzlich empfohlen, für den Umgang mit Studienproben Regeln unter GCP-Gesichtspunkten einzuführen.