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Journal of Laboratory Medicine

Official Journal of the German Society of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine

Editor-in-Chief: Schuff-Werner, Peter

Ed. by Ahmad-Nejad, Parviz / Bidlingmaier, Martin / Bietenbeck, Andreas / Conrad, Karsten / Findeisen, Peter / Fraunberger, Peter / Ghebremedhin, Beniam / Holdenrieder, Stefan / Kiehntopf, Michael / Klein, Hanns-Georg / Kohse, Klaus P. / Kratzsch, Jürgen / Luppa, Peter B. / Meyer, Alexander von / Nebe, Carl Thomas / Orth, Matthias / Röhrig-Herzog, Gabriele / Sack, Ulrich / Steimer, Werner / Weber, Thomas / Wieland, Eberhard / Winter, Christof / Zettl, Uwe K.


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ISSN
2567-9449
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Volume 33, Issue 5

Issues

CYP2D6 und Tamoxifen: pharmakogenetische Neuentdeckung eines etablierten Medikaments? / CYP2D6 and tamoxifen: pharmacogenetic reinvention of an established drug?

Nicolas von Ahsen
  • Abteilung Klinische Chemie, Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität, Göttingen, Deutschland
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/ Claudia Binder
  • Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität, Göttingen, Deutschland
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/ Jürgen Brockmöller
  • Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität, Göttingen, Deutschland
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/ Michael Oellerich
  • Abteilung Klinische Chemie, Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität, Göttingen, Deutschland
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Published Online: 2009-09-17 | DOI: https://doi.org/10.1515/JLM.2009.048

Zusammenfassung

Der selektive Östrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen ist zur Behandlung des Hormonrezeptor-positiven Mamma-Karzinoms bei prä- und postmenopausalen Patientinnen etabliert. Der wichtigste wirksame Metabolit des Tamoxifens ist Endoxifen, welches eine hohe Rezeptoraffinität hat und hohe Plasmakonzentrationen erreicht. Endoxifen wird durch das Cytochrom P450 Enzym CYP2D6 aus N-desmethyl-Tamoxifen gebildet. CYP2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Etwa 7% der europäischen Bevölkerung hat keinerlei CYP2D6-Enzymaktivität. Diese erbliche Enzymdefizienz lässt sich durch Genotypisierung vorhersagen. Poor metabolizer (homozygote Träger von Defizienzallelen) zeigen eine deutlich verminderte Endoxifen Plasmakonzentration. Retrospektive Analysen von ausgewählten Tamoxifen-Studiendaten zeigten überwiegend ein schlechteres Outcome bei Überlebenszeit oder Rezidivraten wenn CYP2D6-Defizienzallele vorlagen (Level 3 Evidenz). Trotz gegenwärtig fehlender randomisierter Studiendaten (Level 1 Evidenz) zur CYP2D6 Genotypisierung bei Tamoxifen, scheint es gegenwärtig sehr gut begründet, vor Tamoxifen-Therapie eine CYP2D6-Typisierung durchzuführen und bei postmenopausalen Patientinnen mit CYP2D6 Defizienz Tamoxifen zu vermeiden. Die medizinische Fachinformation berücksichtigt CYP2D6 bisher nicht als Entscheidungskriterium. Das Unterdrücken von Hitzewallungen durch eine Komedikation mit CYP2D6 Inhibitoren (v.a. Fluoxetin, Paroxetin) muss vermieden werden, da in diesem Fall die Patientinnen funktionell zu Poor metabolizern werden und ebenfalls vermindert Endoxifen bilden.

Abstract

The selective estrogen receptor modulator tamoxifen is approved for treatment of hormone receptor-positive breast cancer in pre- and postmenopausal patients. The main active metabolite of tamoxifen is endoxifen, which has high affinity towards the receptor and reaches high plasma concentrations. Endoxifen results from cytochrome P450 enzyme CYP2D6 action. CYP2D6 is subject to genetic polymorphism, with a prevalence of enzyme deficiency of approximately 7% in most European populations. Enzyme deficiency is reliably predicted by genotyping of known CYP2D6 deficiency alleles. Poor metabolizers (homozygote carriers of deficiency alleles) exhibit lower endoxifen plasma concentrations. Retrospective analyses of tamoxifen study data according to CYP2D6 genotypes reveal a poorer oncological outcome for subjects with deficiency alleles in most studies (level 3 evidence). Data from randomized controlled studies (level 1 evidence) on the use of CYP2D6 typing for tamoxifen therapy are lacking. However, CYP2D6 genotyping before initiating tamoxifen therapy and avoidance of tamoxifen in postmenopausal women with a CYP2D6 enzyme deficiency seem warranted. Prescribing information does not list CYP2D6 status as a contraindication for tamoxifen. Pharmacological supression of hot flashes by comedication with CYP2D6 inhibitors (e.g., fluoxetine, paroxetine) must be avoided because such patients will become functional Poor metabolizers with lower endoxifen levels.

Keywords: CYP2D6; Mammakarzinom; Pharmakogenetik; Tamoxifen; breast cancer; CYP2D6; pharmacogenetics; tamoxifen

About the article

Korrespondenz: Nicolas von Ahsen, Prof. Dr. med., Universitätsmedizin Göttingen, Abteilung Klinische Chemie, Robert-Koch-Str. 40, 37099 Göttingen, Deutschland Tel.: +49(551)39-6379 Fax: +49(551)39-12501


Published Online: 2009-09-17

Published in Print: 2009-09-01


Citation Information: LaboratoriumsMedizin, Volume 33, Issue 5, Pages 293–302, ISSN (Online) 1439-0477, ISSN (Print) 0342-3026, DOI: https://doi.org/10.1515/JLM.2009.048.

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