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BY-NC-ND 3.0 license Open Access Published by De Gruyter September 25, 2015

Differenzialdiagnose BCR-ABL1-negativer myeloproliferativer Neoplasien

Differential diagnosis of BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms
  • Hans Michael Kvasnicka EMAIL logo and Martin Grießhammer
From the journal LaboratoriumsMedizin

Zusammenfassung:

Die myeloproliferativen Neoplasien (MPN) gehen auf klonale Stammzellveränderungen zurück und zeigen eine unterschiedliche Knochenmarksmorphologie. Die Differenzialdiagnose zwischen den drei BCR-ABL1-negativen Entitäten essentielle Thrombozythämie, Polyzythaemia vera und primäre Myelofibrose ist häufig schwierig und sollte nach aktuellen Erkenntnissen auf den Kriterien der WHO basieren. Die Entdeckung neuer molekulare Marker wie Calreticulin (CALR) erlaubt eine bessere Abgrenzung einer MPN von reaktiven Veränderungen, wobei der alleinige Mutationsnachweis für die differenzialdiagnostische Abgrenzung der einzelnen Subtypen aber meist nicht ausreichend ist. Insofern ist insbesondere in frühen Stadien der MPN, die oftmals mit einer anhaltenden Thrombozytose einhergehen, eine gemeinsame Betrachtung hämatologischer, molekulargenetischer, zytologischer und vor allem histomorphologischer Befunde notwendig.

Abstract:

Myeloproliferative neoplasms (MPN) are clonal stem cell disorders presenting with a broad spectrum of changes in bone marrow morphology, clinical findings, and overall outcome. The differential diagnosis between the three classical BCR-ABL1-negative subtypes essential thrombocythemia, polycythemia vera, and primary myelofibrosis may be difficult and should be based on the current diagnostic criteria proposed by the WHO. In this regard the discovery of new molecular markers as calreticulin (CALR) enables a better discrimination of reactive changes, however, mutation screening alone does not increase diagnostic specificity and subtyping of MPN. Therefore, in early stages of MPN which may present with a sustained thrombocytosis, a synoptical diagnostic approach with inclusion of hematological, molecular, cytological, and in particular histomorphological findings is essential.

Rezensierte Publikation:

Nebe C.T.


Einleitung

Die BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) umfassen als hauptsächliche Subtypen neben der primären Myelofibrose (PMF) die essentielle Thrombozythämie (ET) sowie die Polyzythaemia vera (PV). Allen MPN ist neben einer klonalen Evolution ein signifikant unterschiedlicher Krankheitsverlauf gemeinsam [1, 2], der durch Komplikationen wie Thrombozythämie sowie (sekundärer) Myelofibrose und schließlich einer instabilen Phase mit Akzeleration und nachfolgender Blastenkrise geprägt sein kann [3]. Die in den letzten Jahren entwickelten neuen Behandlungsmöglichkeiten [4] und die erheblichen Unterschiede hinsichtlich des Überlebens zwischen den einzelnen Subtypen erfordern nicht nur eine sichere Abgrenzung von anderen reaktiven oder hämatopoetischen Neoplasien [5], sondern auch eine eindeutige Klassifikation der einzelnen MPN-Subtypen [6–8]. Aus diesem Grunde wird ein synoptisches Vorgehen notwendig, welches neben den entsprechenden klinischen Daten sowie insbesondere molekulargenetischen Markern eine Knochenmarksmorphologie als gleichwertige und unverzichtbare diagnostische Stütze umfasst [9]. Dieses Konzept wird in der aktuellen sowie der kommenden WHO-Klassifikation zum Ausdruck gebracht [10], insbesondere vor dem Hintergrund, dass sich die einzelnen Subtypen der MPN durch ein sehr unterschiedliches Erscheinungsbild des Knochenmarks auszeichnen. Dieses gilt nicht nur für die Zytologie, sondern vor allem auch für die Histologie, da hier die Verhältnisse in-situ (Histotopographie, quantitative Zuordnung der einzelnen Zellreihen, Faservermehrung) besser als im Ausstrichpräparat erkennbar sind [7, 8]. Im Gegensatz zur chronischen myeloischen Leukämie (CML), die durch das Auftreten eines Philadelphia-Chromosoms und des sich hieraus ableitenden BCR-ABL1-Fusionsproduktes eindeutig molekular charakterisiert ist, weisen die übrigen MPN Subtypen keine einheitliche genetische Abnormalität auf und zeigen besonders zu Beginn der Erkrankung oft ähnliche Befunde. In den letzten Jahren ist jedoch durch die Entdeckung wichtiger Mutationen (JAK2, CALR, MPL) ein wesentlicher Schritt für die molekulare Charakterisierung und auch Diagnose dieser Subtypen erreicht worden [10–12]. In diesem Zusammenhang ist aber festzuhalten, dass diese molekularen Befunde die immer noch kontrovers diskutierte Abgrenzung zwischen den häufig vorkommenden thrombozythämischen Frühformen der MPN in der Regel nicht ermöglichen [10]. Weiterhin ist anzumerken, dass die bei den einzelnen Subtypen anzutreffenden unterschiedlich ausgeprägten histologischen Veränderungen häufig mit entsprechenden klinischen Befunden verknüpft sind, die wesentliche Aussagen zum stadienhaften Verlauf des Krankheitsgeschehens und daher zur Prognose zulassen [13, 14].

WHO Kriterien für die Diagnose der BCR-ABL1-negativen MPN

Im Gegensatz zu den von der PV-Study Group (PVSG) entwickelten Diagnosekriterien [13], welche die histopathologischen und neuen molekulargenetischen Parameter nicht berücksichtigen, stellen die zuletzt 2008 ergänzten und demnächst aktualisierten Diagnosekriterien der WHO eine wesentliche Bereicherung für die Diagnosestellung der MPN dar [1, 15, 16]. Es werden sowohl die im Blut und Knochenmark prädominanten Zelllinien berücksichtigt, als auch histopathologische Parameter mit einbezogen. Die Tabellen 1, 2 und 3 zeigen die derzeit gültigen WHO-Leitlinien für die PMF, ET und PV, weiterhin wird die zugrunde liegende semiquantitative Graduierung der Knochenmarksfibrose bei der PMF in Tabelle 4 beschreiben [1, 17]. In Hinblick auf die anstehende Aktualisierung der WHO Kriterien ist anzumerken, dass für die PV die Hämoglobin (Hb) und Hämatokrit (Hkt) Schwellenwerte signifikant erniedrigt werden (Männer: Hb>16,5 g/dL oder Hkt>49%; Frauen: Hb>16,0 g/dL oder Hkt>48%), um insbesondere auch frühe Formen der Erkrankung diagnostisch zu erfassen [18, 19]. Weiterhin wird in Analogie zur ET und PMF die Knochenmarksmorphologie als Hauptkriterium aufgeführt werden, wobei jedoch in Fällen mit klinisch eindeutiger Erythrozytose (Männer: Hb>18,5 g/dL, Hkt>55,5%; Frauen: Hb>16,5 g/dL, Hkt>49,5%) und nachgewiesener JAK2 Mutation auf eine Knochenmarksbiopsie verzichtet werden kann. Das in der aktuellen WHO Klassifikation aufgeführte Nebenkriterium endogener erythroider Kolonien (EEC) wird in der kommenden Aktualisierung entfallen, da die routinemäßige Bestimmung einer in-vitro Bildung von EEC schwierig ist [20, 21], und nur von wenigen Laboratorien durchgeführt wird. Bei PMF wird vorgeschlagen den Terminus prePMF für initiale, präfibrotische Stadien der PMF einzuführen. Da die 2008 aufgestellten Nebenkriterien für die Diagnose der PMF (vgl. Tabelle 1) oftmals in den frühen Stadien der PMF nicht erfüllt werden, fordert die kommende Revision der WHO nur noch ein Nebenkriterium für die Etablierung der Diagnose, wobei jedoch zusätzlich eine Leukozytose >11.000/μL als Nebenkriterium aufgenommen werden wird [10]. In Tabelle 5 wird auch die aktuelle Definition der nicht weiter klassifizierbaren Fälle dargestellt, die im Rahmen einer referenzpatholgischen Begutachtung einen Anteil von deutlich weniger als 10% einnehmen [7, 8]. In dieser Gruppe müssen Effekte einer bereits vorangegangenen zytoreduktiven Therapie, welche das morphologische Bild des Knochenmarkes erheblich verändern kann, definitiv ausgeschlossen werden. Durch Nachweis einer Mutation von JAK2, CALR oder MPL, steht bei der Mehrzahl der MPN Patienten ein molekularbiologischer Marker für die Diagnostik zur Verfügung (Tabelle 6). In der Regel wird bei klinischem Verdacht auf eine MPN zunächst ein Screening auf eine JAK2V617F-Mutation durchgeführt (Abbildung 1). Sollte das Ergebnis negativ sein, wird in einem zweiten Schritt auf eine Mutation im Calreticulin Gen (CALR) getestet, und nur wenn auch diese negativ ist erfolgt ein abschließendes Screening auf eine mögliche MPLW515-Mutation [10–12]. Letztere tritt in 8% aller PMF Fälle und in weniger als 5% der ET Fälle auf. Bei JAK2/MPL-negativen PMF Patienten liegt in 88% eine Mutation im Calreticulin Gen vor, insgesamt tritt bei ca. 25% der PMF Fälle eine CALR Mutation auf.

In diesem Zusammenhang ist hervorzuheben, dass sogenannte tripple-negative Fälle (d.h. ohne JAK2, CALR, oder MPL Mutation) nach aktueller Datenlage eine signifikant schlechtere Prognose aufweisen [3, 22–24]. Bei diesen Patienten sollte daher eine weiterhegende Diagnostik unter Einbeziehung von Zytogenetik [25] und gegebenenfalls auch weiterführender molekularer Methoden (Paneldiagnostik) angestrebt werden [22], um eine klare Abgrenzung gegenüber von myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder auch MDS/MPN Übergangsfällen mit begleitender Knochenmarksfibrose zu erreichen. Die BCR-ABL1-Genfusion wird in der Regel nur bestimmt, wenn eine CML als mögliche Differenzialdiagnose in Frage kommt oder falls CALR, JAK2V617F-Mutation und MPLW515-Mutation negativ bleiben. Der Algorithmus der stufenweisen molekularen Testung ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 1

WHO Kriterien für die Primäre Myelofibrose (PMF): alle drei Hauptkriterien und zwei Nebenkriteriena müssen zur Sicherung der Diagnose erfüllt sein.

Hauptkriterien
 1.Megakaryozytäre Proliferation und Atypieb mit begleitender retikulärer oder kollagener Knochenmarksfibrose, oder bei Fehlen einer signifikanten retikulären Knochenmarksfibrose: Nachweis eines hyperzellulären Knochenmarks mit megakaryozytärer und granulozytärer Proliferation mit oftmals reduzierter Erythropoese (sogenannte präfibrotische zelluläre Phase der Erkrankung)
 2.Kein Hinweis für eine Polyzythaemia vera gemäß WHO,c oder BCR-ABL1-positive chronische myeloische Leukämie,d myelodysplastisches Syndrom,e oder andere myeloische Neoplasie
 3.Nachweis einer JAK2V617F Mutation oder eines anderen klonalen Markers (z.B. MPLW515L/K, CALR), oder bei fehlendem Nachweis eines klonalen Markers: Ausschluss einer reaktiven Knochenmarksfibrose oder sekundäre Knochenmarksveränderungen in Folge von Infektionen, Autoimmunerkrankungen oder anderer chronischer entzündlicher Prozesse, Haarzellenleukämie oder andere lymphoide Neoplasie, Knochenmarksmetastasen, oder toxische (chronische) Myelopathienf
Nebenkriterieng
 1.Leukoerythroblastoseh
 2.Erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH) Spiegel im Serumh
 3.Anämieh
 4.Splenomegalieh

aIn der aktuellen Revision der WHO Kriterien wird nur noch ein Nebenkriterium erforderlich sein. bKleine bis große Megakaryozyten mit gestörter Kern-Plasma-Relation und hyperchromatischen, verplumpten irregulär lobulierten Kernen und dichte Klusterbildung. cIn Fällen mit erniedrigtem Serumferritin, Ausschluss einer Polyzythaemia vera anhand von Hämoglobin- und Hämatokritwerten, die Bestimmung der roten Blutzellmasse ist nicht notwendig. dFehlender Nachweis von BCR-ABL1. eKeine Dyserythropoese und Dysgranulopoese. fAuch in Fällen mit reaktiver Myelofibrose muss eine PMF anhand entsprechender Kriterien ausgeschlossen werden. gIn der aktuellen Revision der WHO Kriterien wird eine Leukozytose >11.000/μL als weiteres Nebenkriterium aufgeführt werden. hGrenzwertige oder ausgeprägte Veränderungen möglich.

Tabelle 2

WHO Kriterien für die Essentielle Thrombozythämie (ET): die Diagnose erfordert alle vier Kriterien.

1.Anhaltendea Erhöhung des Plättchenwertes über ≥450×109/L
2.Knochenmarksbiopsie mit hauptsächlicher megakaryozytärer Proliferation mit vermehrtem Nachweis vergrößerter reifer Megakaryozyten. Keine Zunahme oder Linksverschiebung der neutrophilen Granulopoese oder Erythropoese
3.Ausschluss von: PV gemäß WHO,b primäre Myelofibrose,cBCR-ABL1-positive CML,d myelodysplastisches Syndrom,e oder andere myeloische Neoplasie
4.Nachweis einer JAK2V617F Mutation oder anderer klonaler Marker (MPLW515L/K, CALR), oder bei fehlendem Mutationsnachweis kein Anhalt für eine reaktive Thrombozytosef

aAnhaltende Thrombozytenerhöhung in der Anamnese. bIn Fällen mit erniedrigtem Serumferritin, Ausschluss einer Polyzythaemia vera anhand von Hämoglobin- und Hämatokritwerten, die Bestimmung der roten Blutzellmasse ist nicht notwendig. cFehlender Nachweis einer relevanten retikulären Knochenmarksfibrose oder auch Kollagenfibrose, keine periphere Leukoerythroblastose oder signifikante Erhöhung der Knochenmarkszellularität, welche durch atypische Megakaryozyten begleitet wird, welche typisch für eine PMF sind (kleine bis große Megakaryozyten mit atypischer Kern-Zytoplasma-Relation und hyperchromatischen, verplumpten und irregulär lobulierten Kernen und dichte Klusterbildung. dFehlender Nachweis von BCR-ABL1. eFehlender Nachweis einer Dyserythro- und Dysgranulopoese. fUrsachen einer reaktiven Thrombozytose umfassen Eisenmangel, Splenektomie, vorangegangene chirurgische Eingriffe, Infektion, Entzündung, Bindegewebserkrankung, metastatische Karzinome und lymphoproliferative Erkrankungen. Eine reaktive Thrombozytose schließt eine ET nicht aus, wenn die ersten drei Kriterien erfüllt sind.

Tabelle 3

WHO Kriterien für die Polyzythaemia vera (PV): die Diagnose erfordert den Nachweis von beiden Hauptkriterien und einem Nebenkriterium oder ein Hauptkriterium in Kombination mit zwei Nebenkriterien.

Hauptkriterien
 1.Hämoglobin >18,5 g/dL bei Männern bzw. 16,5 g/dL bei Frauen oder anderer Anhalt für eine Erhöhung der roten Blutzellmassea
 2.Nachweis einer JAK2V617F Mutation oder anderer funktionell ähnlicher Mutationen (z.B. JAK2 Exon 12 Mutation)
Nebenkriterien
 1.Knochenmarksbiopsie mit hyperzellulärem Knochenmark und trilinearer Proliferation (Panmyelose) mit prominenter erythropoetischer, granulopoetischer und megakaryozytärer Proliferationb
 2.Erniedrigtes Erythropoetin (EPO)
 3.Nachweis endogener erythroider Kolonien (EEC) in-vitro

aHämoglobin oderHämatokrit >99ste Perzentile des alters- und geschlechtsspezifischen Referenzbereiches oder Hämoglobin 17 g/dL bei Männern bzw. 15 g/dL bei Frauen, wenn bei Ausschluss eines Eisenmangels ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dL erfolgt, oder erhöhte rote Blutzellmasse >25% des Normalwertes. In der aktuellen Revision der WHO Kriterien werden die Schwellenwerte für Hb und Hkt heruntergesetzt. Männer: Hb >16.5 g/dL oder Hkt >49%; Frauen: Hb >16.0 g/dL oder Hkt >48%). bIn der aktuellen Revision der WHO Kriterien wird die Knochenmarksbiopsie als Hauptkriterium aufgeführt werden.

Tabelle 4

Semiquantitative Graduierung der Knochenmarksfibrose (MF).

GradBeschreibunga
MF-0Einzelne retikuläre Fasern ohne Intersektionen, entsprechend einem normalen Knochenmarksbild
MF-1Lockeres Netzwerk sich überkreuzender retikulärer Fasern (Intersektionen), insbesondere perivaskulär
MF-2Diffuse und dichte retikuläre Fibrose mit ausgedehnten Intersektionen, oftmals einzelne Bündel kollagener Fasern und/oder fokale Osteosklerose
MF-3Diffuse und dichte retikuläre Fibrose mit ausgeprägten Intersektionen und breiten Bündeln kollagener Fasern, oftmals assoziiert mit einer Osteosklerose

aDie Bestimmung der Faserdichte sollte nur in hämatopoetischen Arealen erfolgen.

Tabelle 5

WHO Kriterien für unklassifizierbare myeloproliferative Neoplasien (MPN,U): alle Kriterien sind für die Diagnose erforderlich.

1.Klinische und morphologische Merkmale einer MPN sind vorhanden, aber die WHO Kriterien für eine spezifische CMPE oder auch myelodysplastisches/myeloproliferatives Erkrankungsbild werden nicht erfüllta
2.Philadelphia Chromosom bzw. BCR-ABL1 nicht nachweisbar
3.Nachweis einer klonalen zytogenetischen Abnormalität oder eines molekulargenetischen Markers für MPN (z.B. JAK2V617F oder CALR oder MPLW515L/K)
oder bei fehlendem Nachweis eines klonalen Markers kein Anhalt für eine reaktive Myelofibrose aufgrund einer Infektion, Autoimmunerkrankung oder anderen chronischen entzündlichen Erkrankungen, Haarzellenleukämie oder lymphoproliferativen Neoplasie, metastatischen Karzinom oder toxischen (chronischen) Myelopathie

aEffekte einer vorangegangenen Therapie, schwere Komorbidität und Veränderungen im natürlichen Verlauf einer MPN müssen definitiv ausgeschlossen werden.

Tabelle 6

Häufigkeit molekularer Marker bei der primären Myelofibrose (PMF), essentiellen Thrombozythämie (ET), und Polyzythaemia vera (PV).

GenProtein/MutationFrequenz bei PMFFrequenz bei ETFrequenz bei PV
JAK2Januskinase 260%60%96%
V617FJAK2 Exon 12 ~3%
CALRCalreticulin, unterschiedliche Mutationen in Exon 925% aller PMF Fälle bzw. 88% der JAK2 negativen Patienten15%–20%
MPLThrombopoetin-Rezeptor8%3%–5%
W515, S505N
Abbildung 1: Stufenweise molekulare Testung bei Verdacht auf eine MPN.
Abbildung 1:

Stufenweise molekulare Testung bei Verdacht auf eine MPN.

Stellenwert der Knochenmarksbiopsie

Die WHO-Kriterien ermöglichen eine bessere Differenzialdiagnose der BCR-ABL1-negativen MPN nach klinisch-pathologischen Kriterien. Eine besondere diagnostische Wertigkeit hat die Knochenmarksbiopsie bei der der Differenzierung der MPN mit Thrombozythämie, insbesondere ET und frühe PMF [7, 8, 13, 26–30]. Knochenmarksbiopsien sollten trotz der Belastung für den Patienten nicht nur zur Festlegung der richtigen Diagnose (vor jeder Therapie), sondern auch zur regelmäßigen Kontrolle der MPN im Verlauf durchgeführt werden. Die histopathologische Untersuchung kann sowohl bei der Prognosestellung helfen, als auch die Entwicklung von Komplikationen wie beispielsweise die Progression zur Myelofibrose frühzeitig diagnostizieren. Der Vergleich zwischen PVSG- und WHO-Kriterien ergibt auch bei der Risikoberechnung der myelofibrotischen Transformation bei Patienten mit ET und PMF große Differenzen. Während die PVSG-Kriterien bei 27,5% der untersuchten ET-Patienten eine myelofibrotische Transformation prognostizieren, treten bei der nach WHO-Kriterien diagnostizierten ET nur sehr selten entsprechende Transformationen auf [31].

Die PMF zeichnet sich in den Spätstadien durch eine ausgeprägte kollagene Fibrose des Knochenmarks und eine extramedulläre Hämatopoese aus [32]. Alle drei hämatopoetischen Zelllinien können proliferieren. Die Erkrankung verläuft jedoch langsam fortschreitend und beginnt mit einem präfibrotischen Stadium, das durch ein hyperzelluläres Knochenmark ohne nennenswerte Knochenmarksfibrose charakterisiert ist [14, 27]. Im fibrotischen Stadium zeigt sich eine ausgeprägte retikuläre und kollagene Fibrose bis hin zur Osteomyelosklerose [33]. In diesem Stadium finden sich im leukoerythroblastischen Blutausstrich typischerweise tränenförmige Erythrozyten (Poikilozytose). Die Morphologie der Megakaryozyten ist für die Diagnose der PMF entscheidend, im Gegensatz zur ET oder PV ergibt sich hier eine eindeutige Reifungsstörung dieser Zelllinie, auch in den frühen Krankheitsstadien (Abbildung 2). Die Zellkerne sind meist verplumpt und hyposegmentiert, weiterhin wird eine atypische Nesterbildung, oftmals auch in endostaler Dislokation beobachtet [34, 35].

Abbildung 2: Morphologie der Megakaryozyten bei PMF, ET und PV.Die PMF zeigt dichte Nesterbildungen (Cluster) von reifungsgestörten Megakaryozyten mit hypolobulierten und hyperchromatischen Zellkernen. Bei der ET finden sich große Megakaryozyten mit hyperlobulierten Zellkernen ohne Reifungsstörung, während bei der PV Riesenformen mit Pleomorphie, jedoch ohne wesentliche Reifungsstörung vorkommen.
Abbildung 2:

Morphologie der Megakaryozyten bei PMF, ET und PV.

Die PMF zeigt dichte Nesterbildungen (Cluster) von reifungsgestörten Megakaryozyten mit hypolobulierten und hyperchromatischen Zellkernen. Bei der ET finden sich große Megakaryozyten mit hyperlobulierten Zellkernen ohne Reifungsstörung, während bei der PV Riesenformen mit Pleomorphie, jedoch ohne wesentliche Reifungsstörung vorkommen.

Bei der ET steht eine konstante Thrombozythämie mit Werten über 450×109/L im Vordergrund, die auf eine ausgeprägte klonale Proliferation großer Megakaryozyten zurück zu führen ist [7, 8], die allerdings neben den überwiegend riesigen Zellformen eine insgesamt regelhafte Kern-Zytoplasma-Relation erkennen lassen und relativ locker im Knochenmark verteilt sind (Abbildung 2). Somit besteht ein auffallender Gegensatz zu den deutlichen histotopographischen und zytologischen Atypien der Megakaryozyten in den präfibrotischen Stadien der PMF. Die Granulo- und Erythropoese weisen dagegen im Vergleich zu den übrigen oben erwähnten Subtypen der MPN keine ausgeprägte Proliferation auf, und der Anteil primär diagnostizierter Fälle mit beginnender retikulärer Faservermehrung ist als verschwindend gering anzusehen [9, 31].

Die PV ist gekennzeichnet durch eine Erythropoetin (EPO)-unabhängige massive Vermehrung erythropoetischer Zellen. Die Zahl der Erythrozyten liegt oftmals bei >6,5×1012/L, die arterielle Sauerstoffsättigung ist normal. Auch die Granulo- und Megakaryopoese kann gesteigert sein. In der frühen proliferativen, polyzythämischen Phase ist die Erythrozytenmasse signifikant erhöht [36]. In der späteren Phase zeigen sich eher Zytopenien mit Anämie, eine Knochenmarksfibrose und teils deutliche Splenomegalie als Ausdruck einer extramedullären Hämatopoese [34, 35]. Neben dieser post-polyzythämischen myeloischen Metaplasie mit Myelofibrose (post-PV MF) zeigt sich im natürlichen Verlauf der PV selten auch eine Transformation zu einer akuten Leukämie. Die Ursache der PV ist unklar, es zeigt sich jedoch eine familiäre Häufung. Auch ionisierende Strahlung, toxische Substanzen und Viren werden bei einigen Patienten als Ursache diskutiert [36]. Histomorphologisch findet sich bei der PV ein hyperzelluläres Knochenmark mit trilinearer Proliferation (Panmyelose) [37]. Die Megakaryozyten sind im Gegensatz zur ET durch eine ausgeprägte Pleomorphie gekennzeichnet (Abbildung 2), d.h. es finden sich kleine, mittelgroße und riesengroße Zellformen zumeist in lockerer interstitieller Verteilung. Eine Reifungsstörung dieser Zelllinie ist nicht erkennbar.

Primäre Myelofibrose (PMF)

Die in Hinsicht auf klinische Präsentation und Verlauf sehr vielfältige Erkrankung wurde früher mit verschiedenen Namen belegt, und im angelsächsischen Sprachraum als „MMM“ (myelofibrosis with myeloid metaplasia) oder „agnogenic myeloid metaplasia“ bezeichnet [32, 38]. Synonym verwendete Beschreibungen waren Osteomyelofibrose (OMF), chronische idiopathische Myelofibrose (CIMF) und idiopathische Myelofibrose (IMF). Da sich hinter dem Begriff der Osteomyelofibrose bzw. Osteomyelosklerose letztendlich nur eine Aussage über den Verfaserungsgrad des Knochenmarkes verbirgt und somit ein gleichartiges Bild auch in Spätstadien anderer MPN-Subtypen auftreten kann, wird heutzutage die Erkrankung nach der WHO Defintion von 2008 als primäre Myelofibrose (PMF) bezeichnet, um die Eigenständigkeit als definierter MPN-Subtyp hervorzuheben. Im initialen Stadium ist die PMF meist asymptomatisch, oftmals sind Blutbildveränderungen erste Anzeichen im Rahmen von Routineuntersuchungen (hierbei am häufigsten eine Thrombozytose und/oder Anämie). Im weiteren Verlauf entwickeln sich durch die zunehmende Fibrose und Verdrängung der normalen Blutbildung Zeichen der ineffektiven Hämatopoese (Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, LDH-Erhöhung) und Allgemeinsymptome (Leistungsminderung, Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust), sowie direkte Beeinträchtigungen durch die extramedulläre Hämatopoese (Splenomegalie, Hepatomegalie, Knochenschmerzen). Als klinische Probleme können thromboembolische Komplikationen an atypischer Lokalisation (z.B. Pfortaderthrombose, Budd Chiari Syndrom, etc.) auftreten [39, 40]. Diese können allerdings auch als Erstmanifestation vor Diagnose der PMF sowie bei anderen MPN Subtypen beobachtet werden.

Im Blutausstrich sind insbesondere in fortgeschrittenen Stadien eine Vermehrung von Normoblasten und eine Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zu Myeloblasten zu erkennen (leukoerythroblastisches Blutbild) [32]. Im Blutausstrich finden sich eine Poikilozytose, Anisozytose und „Tränentropfenform“ der Erythrozyten. Die absolute und relative Retikulozytenzahl ist nicht oder nur inadäquat erhöht. In der klinischen Chemie liegen oft erhöhte Harnsäure- und LDH-Werte vor. Diagnostisch entscheidend ist der Knochenmarkbefund [41]. Die Knochenmarkzytologie ist meist unergiebig (Punctio sicca). In der Knochenmarkhistologie findet man im präfibrotischen Frühstadium eine erhöhte Zelldichte mit Vermehrung von reifungsgestörten und atypisch verteilten Megakaryozyten (Abbildung 2) ohne wesentliche Faservermehrung, außerdem Vorstufen der Granulopoese und Erythropoese mit Linksverschiebung ohne wesentliche Dysplasien [8]. In anderen Fällen liegt bereits initial eine ausgeprägte Markfibrose vor. In Spätstadien bzw. im Verlauf der PMF zeigt sich dann immer eine deutliche Fibrose bzw. Osteosklerose des Knochenmarkes [33–35].

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Die essentielle oder primäre Thrombozythämie (ET) betrifft in erster Linie die megakaryozytäre Zellreihe [42]. Leitbefund ist die konstante und häufig langsam progrediente Erhöhung der peripheren Thrombozytenzahl [43]. Im Knochenmark sind die Megakaryozyten stark vermehrt, oft deutlich vergrößert und in lockeren Gruppen gelagert [8, 34, 35]. Die Kerne sind hyperlobuliert oder hirschgeweihartig verändert. Wegen der allgemeinen Verfügbarkeit automatischer Blutbildanalysegeräte wird die ET heute häufiger und auch bei jüngeren Patienten diagnostiziert. Die Patienten klagen oftmals über Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Finger und Zehen oder des Gehirns, die häufigste und am meisten gefürchtete Komplikation der ET stellen Thrombosen im venösen und arteriellen System dar, insbesondere in den großen Oberbauchgefäßen (Pfortader-, Leber-, Milz-, Mesenterialvenen) und den Venen der unteren Extremitäten bzw. den Koronarien und hirnversorgenden Arterien [44, 45]. Gleichzeitig können hämorrhagische Komplikationen auftreten. In sehr seltenen Fällen kann die ET in eine sekundäre Myelofibrose (post-ET MF) übergehen. Der Übergang einer ET in ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute Leukämie ist gleichfalls nur selten zu beobachten [31]. Da medikamentöse Therapien das Risiko einer Transformation möglicherweise erhöhen, sollten sie mit Vorsicht angewendet werden.

Thrombozythämien können primär vom Knochenmark im Rahmen einer MPN ausgehen oder auch sekundär durch Entzündungen oder einen Eisenmangel bedingt sein [43]. Bei der Abklärung einer anhaltenden Thrombozytenerhöhung auf mehr als 450×109/L ist deshalb zunächst eine Entzündungs- oder Eisenmangel-bedingte sekundäre Thrombozythämie durch Bestimmung des CRP- bzw. Ferritinwertes auszuschließen [4]. Im peripheren Blutausstrich sind die Thrombozyten bei über 90% der Patienten morphologisch verändert, wobei sich vergrößerte und unterschiedlich große Formen beobachten lassen. Bei klinischem Verdacht auf eine MPN erfolgt als nächstes die Bestimmung des JAK2-Status. Liegt eine JAK2V617F-Mutation vor (bei 60% der ET-Patienten), so ist zunächst nur eine MPN mit Thrombozytenerhöhung bewiesen. Bei fehlendem Nachweis einer JAK2-Mutation wird die Untersuchung auf das Vorliegen einer CALR und W515-MPL Mutation empfohlen [10]. Ist diese auch nicht vorhanden, so muss eine CML durch Untersuchung des BCR-ABL-Onkogens ausgeschlossen werden, da sich in seltenen Fällen initial auch eine signifikante Thrombozythämie finden kann. Bei fehlendem Nachweis des BCR-ABL-Onkogens dient die anschließende Knochenmarkbiopsie der Differenzialdiagnose zwischen ET und präfibrotischer bzw. auch fortgeschrittener PMF. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung der ET von der präfibrotischen PMF ist in diesem Zusammenhang nicht nur von akademischen Interesse, sondern hat praktische klinische Konsequenzen [46]. Multizentrische retrospektive Analysen haben aufzeigen können, dass Patienten mit ET eine normale Lebenserwartung haben, weniger Transformationen in sekundäre Myelofibrosen bzw. MDS und akute Leukämien aufweisen und eine geringere Blutungsneigung unter Aspirin als Patienten mit präfibrotischer PMF besitzen [31, 44, 47].

Polycythaemia vera (PV)

Die Polycythaemia vera (PV) ist eine Erkrankung auf Ebene der hämatopoetischen Stammzelle, die zu einer EPO-unabhängigen, irreversiblen und progredienten Erhöhung der Erythrozytenproduktion führt [36, 48]. Zusätzlich findet sich fast immer eine gesteigerte Proliferation der Granulopoese und Megakaryopoese. Die Erythrozytose steht jedoch im Vordergrund und bestimmt das klinische Bild. Folge der erhöhten Blutviskosität durch die Zunahme des Hkt sind symptomatische Mikrozirkulationsstörungen und ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen [4, 36]. Die Rate thromboembolischer Komplikationen liegt dabei mit 3% bis 5% pro Jahr nach Diagnose und 20% bis 40% im Gesamtverlauf signifikant über dem Risiko der vergleichbaren Normalbevölkerung. Bei bereits abgelaufenen thromboembolischen Ereignissen und in höherem Lebensalter nimmt das Thromboembolierisiko erheblich zu. Blutungskomplikationen werden durch hohe Thrombozytenzahlen begünstigt, wobei die Rate durchschnittlich unter 5% liegt [4]. Der aquagene Pruritus ist ein häufiges klinisches Symptom, welches bei über 70% der Patienten beobachtet wird und in etwa 15% der betroffenen Patienten die Lebensqualität stark beeinträchtigt [49]. Das mediane Alter bei Diagnosestellung ist zwischen 60 und 65 Jahren. Die Lebenserwartung der älteren Patienten ist bei guter Einstellung der Blutwerte gegenüber der Normalbevölkerung nur wenig eingeschränkt. Etwa 96% der PV Patienten sind Träger der Jak2V617F-Mutation, ca. 2%–3% haben Exon-12 Mutationen [50]. Nur in wenigen Fällen lässt sich kein klonaler Marker nachweisen. Nach einer chronischen Krankheitsphase mit erhöhter Erythrozytenproduktion und Erythrozytose, die bis zu 20 Jahren bestehen kann, kommt es zu einer progredienten Spätphase, die durch eine sekundäre Markfibrose (post-PV MF) mit extramedullärer Hämatopoese und zunehmender Splenomegalie (bis zu 25% der Patienten) und/oder durch den Übergang in eine Myelodysplasie oder akute myeloische Leukämie (etwa 10% der Patienten) gekennzeichnet ist [43, 51]. Retrospektive Untersuchungen haben aufzeigen können, dass eine höhere Last an mutierten JAK2-Allelen mit einer Steigerung der Myeloproliferation und einem aggressiveren Krankheitsverlaufes korreliert, insbesondere zeigte sich eine höhere Rate an Thromboembolien, sekundären Myelofibrosen und akuten Leukämien [52].

Primär ist aufgrund der klinischen Daten und der Laborbefunde abzuschätzen, ob eine sekundäre Erythrozytose oder eine PV vorliegt. Hierbei sind besonders eine gezielte Anamnese sowie Verlaufswerte des Blutbildes über möglichst lange vorausgehende Zeiträume wichtig. Weisen die klinischen und laborchemischen Befunde in die Richtung einer sekundären (reaktiven) Erythrozytose, so sollte die entsprechende Grunderkrankung internistisch abgeklärt und behandelt werden [22, 50]. Bei Erythrozytose und gleichzeitiger Leukozytose und/oder Thrombozytose sowie Splenomegalie, Linksverschiebung mit einzelnen Erythroblasten im Blutausstrich, ist eine PV sehr wahrscheinlich. Molekulargenetisch wird zunächst auf eine JAK2-V617F Mutation gestest, und nur wenn diese negativ ist, erfolgt ein Screening auf Exon-12-Mutationen [53, 54].

Bei Fällen, welche die Hauptkriterien der WHO-Klassifikation nicht komplett erfüllen, manifestiert sich die exakte Diagnose oft nur durch den klinischen Verlauf. In diesem Fällen sollte immer eine Knochenmarksbiopsie zur weiteren Differenzialdiagnose durchgeführt werden [37]. Besonders schwierig kann die Abgrenzung von PV mit reiner Erythrozytose von sekundären Erythrozytosen sein. Als molekularer Marker für die seltene PV mit reiner Erythrozytose wurden Mutationen im Exon 12 beschrieben, allerdings bleibt die Diagnose in manchen Fällen mit reiner Erythrozytose auch langfristig unklar. Primär nicht sicher klassifizierbare Übergangsfälle zwischen ET und PV sind meist JAK2V617F-positiv, hier kommt der Knochenmarkshistologie eine entscheidende differenzialdiagnostische Bedeutung zu [37, 55]. Anzumerken ist in diesem Zusammenhang, dass frühe hyperproliferative Primärstadien der PMF ebenfalls ein PV-ähnliches klinisches Erscheinungsbild besitzen können.

Die PV ist in erster Linie gegenüber sekundären (reaktiven) Erythrozytosen (Polyglobulien) und den sehr seltenen nicht den MPN zugehörigen Formen der primären Erythrozytose abzugrenzen [50]. Im Einzelnen ist eine Stresserythrozytose durch Verminderung des Plasmavolumens (Pseudopolyglobulie) mit isolierter grenzwertiger oder mäßiger Erhöhung der Erythrozytenzahl abzugrenzen, wobei sich der Effekt bei starken Rauchern durch einen erhöhten Anteil von Kohlemonoxid-Hämoglobin verstärkt. Ebenso ist eine passagere Erythrozytose mit gleichzeitiger Erhöhung von Hämatokrit und Hämoglobinkonzentration bei schwerer Exsikkose, sowie die erworbene sekundäre Erythrozytose infolge arterieller Hypoxie bei chronischen Herz- und Lungenerkrankungen klinisch auszuschließen [36]. Andere erworbene sekundäre Erythrozytosen z.B. infolge renaler Veränderungen oder infolge einer autonomen EPO-Produktion in Tumoren (Nierenzellkarzinom, Leberzellkarzinom, Hepatom, Phäochromozytom, Hämangioblastom) müssen gleichfalls ausgeschlossen werden [36, 50]. Daneben sind seltene angeborene Ursachen von Erythrozytosen, z.B. auf dem Boden von Erythropoetinrezeptor-Mutationen auszuschließen, die zur erhöhten EPO-Sensitivität erythroider Vorläufer führen können. Selten finden sich eine gestörte EPO-Genregulation (Chuvash-Polyzythämie), Hämoglobinopathien mit erhöhter Sauerstoffaffinität, ein 2,3-DPG-Mangel (z.B. 2,3-DPG-Mutase-Defizienz), oder Störungen der Hämoglobinbildung bei normaler O2-Affinität des Hämoglobins als Ursache [56, 57].

Schlussbemerkung

Zusammengefasst ist eine diagnostisch richtungsweisende Entscheidung bei Patienten mit MPN, insbesondere bei Vorliegen eines erhöhten Thrombozytenwertes, nur dann möglich, wenn neben den hämatologischen Befunden moderne molekulargenetische Parameter in Kombination mit charakteristischen histologischen Kriterien herangezogen werden. In diesem Zusammenhang kommt einer repräsentativen Knochenmarksbiopsie vor zytoreduktiver Therapie eine besondere Bedeutung für die Subtypisierung der MPN zu.

Autorenbeteiligung: Alle Autoren tragen Verantwortung für den gesamten Inhalt dieses Artikels und haben der Einreichung des Manuskripts zugestimmt.

Forschungsförderung: Keine.

Interessenkonflikt: Kein Interessenkonflikt.


Korrespondenz: Prof. Dr. Hans Michael Kvasnicka, Senckenberg Institut für Pathologie, Universität Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main, Deutschland, Tel.: +49-69-6301-4900, Fax: +49-69-6301-3903, E-Mail:

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Erhalten: 2015-8-21
Angenommen: 2015-9-7
Online erschienen: 2015-9-25
Erschienen im Druck: 2015-10-1

©2015 by De Gruyter

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