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LaboratoriumsMedizin - Journal of Laboratory Medicine

Offizielles Organ der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.V. (DGKL) und affiliiert mit der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemie (ÖGLMKC)

Editor-in-Chief: Schuff-Werner, Peter

Editorial Board Member: Ahmad-Nejad, Parviz / Bidlingmaier, Martin / Borucki, Katrin / Karsten, Conrad / Fraunberger, Peter / Ghebremedhin, Beniam / Holdenrieder, Stefan / Kiehntopf, Michael / Klein, Hanns-Georg / Klouche, Mariam / Kohse, Klaus P. / Kratzsch, Jürgen / Luppa, Peter B. / März, Winfried / Nebe, Carl Thomas / Orth, Matthias / Ruf, Andreas / Sack, Ulrich / Steimer, Werner / Weber, Bernard / Wieland, Eberhard / Tumani, Hayrettin / Zettl, Uwe K.

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1439-0477
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Einführung des deutschlandweiten Neugeborenenscreenings für Mukoviszidose

Nationwide newborn screening for cystic fibrosis in Germany

Mitja L. Heinemann
  • Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig, Liebigstr. 27, 04103 Leipzig, Deutschland
  • :
/ Julia Hentschel
  • Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
/ Susen Becker
  • Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
/ Freerk Prenzel
  • Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
/ Constance Henn
  • Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
/ Wieland Kiess
  • Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
/ Harold Tabori
  • Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Jena, Jena, Deutschland
/ Johannes Lemke
  • Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
/ Uta Ceglarek
  • Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
/ Joachim Thiery
  • Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
Published Online: 2016-11-26 | DOI: https://doi.org/10.1515/labmed-2016-0062

Zusammenfassung

Die Mukoviszidose oder Cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung und mit einer regional schwankenden Inzidenz von ca. 1:3.300–1:5.800 eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen in Deutschland. Durch eine mutationsbedingte verminderte oder fehlende Funktion von Chloridkanälen kommt es hier zu einer Veränderung der Sekretzusammensetzung aller exokrinen Drüsen. Die mittlere Lebenserwartung von Mukoviszidose-Patienten konnte durch verbesserte Behandlungsstrategien auf mittlerweile über 40 Jahre erheblich gesteigert werden. Es hat sich dabei gezeigt, dass eine frühzeitige Diagnosestellung einen positiven Einfluss auf Krankheitsverlauf, Lebensqualität und Lebenserwartung der betroffenen Patienten hat. Diese Erkenntnis führte in den letzten 10 Jahren europaweit zur Aufnahme der Mukoviszidose in regionale und nationale Neugeborenenscreening-Programme. Mit dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Einführung des Mukoviszidosescreenings im August 2015 wurde Mukoviszidose nun auch in Deutschland als weitere Zielkrankheit in die Kinderrichtlinien aufgenommen und ist nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger somit bundeseinheitlich als Bestandteil des deutschen Neugeborenenscreening-Programms vorgeschrieben. Das Procedere beinhaltet ein Stufenscreening mit der Kombination von Immunreaktivem Trypsin (IRT) und Pankreatitis-assoziiertem Protein (PAP) mit zusätzlicher Mutationsanalytik. Dank einer deutschlandweit früheren Diagnosestellung wird ein verbessertes Langzeitoutcome von Mukoviszidose-Patienten erwartet.

Abstract

Cystic fibrosis (CF) is among the most common inherited metabolic disorders in Germany with regionally differing incidences between 1:3.300 and 1:5.800. Mutations in the CFTR-gene cause impaired function of chloride channels, which leads to an altered secretion of exocrine glands. Median life expectancy of CF patients has increased to 40 years and more, due to new treatment options. Early detection in particular has proved to have a positive influence on the course of the disease and patient quality of life as well as life expectancy. Thus, regional and nationwide screening programs have been introduced throughout Europe. After years of regional screening programs in Germany, a nationwide screening for CF was decided upon in 2015. CF screening will be included in the pre-existing nationwide newborn screening program. The screening procedure is a dried blood spot analysis and consists of the quantification of immune reactive trypsin (IRT) and pancreatitis associated protein (PAP), and in rare cases additional DNA-analysis. By increasing the rate of early detection, better long-term outcome of CF-patients in Germany is expected.

Reviewed publication: KohseK.P.

Schlüsselwörter:: Cystische Fibrose; Früherkennung; Mukoviszidose; Neugeborenenscreening; Prävention

Keywords: cystic fibrosis; early detection; newborn screening; prevention

Einleitung

Die Voraussetzungen für die Einführung von deutschlandweiten Neugeborenenscreening-Untersuchungen sind klar durch die Screeningkriterien der WHO definiert und festgelegt [1]: Eine in das Neugeborenenscreening aufzunehmende Erkrankung muss einerseits ausreichende Häufigkeit und klinische Relevanz besitzen, anderseits müssen effiziente Screeningverfahren und wirksame Therapieoptionen verfügbar sein. Zudem werden ökonomisch-finanzielle Faktoren mit betrachtet.

Während die Mukoviszidose oder Cystische Fibrose (CF) infolge der Häufigkeit und Schwere der Erkrankung bereits seit vielen Jahren in europäische Neugeborenenscreening-Programme integriert ist (Abbildung 1), gab es in Deutschland Bedenken bezüglich des klinischen Nutzens der Früherkennung sowie der Testzuverlässigkeit der eingesetzten analytischen Verfahren. Inzwischen weisen die verfügbaren laborchemischen und molekulargenetischen Tests in Kombination eine für das Massenscreening ausreichend hohe diagnostische Sensitivität und Spezifität auf. Zudem gilt es als gesichert, dass eine frühzeitige Diagnosestellung auch eine frühzeitige Behandlung nach sich zieht und diese den Verlauf der Erkrankung aufhalten und verbessern kann. Es konnte gezeigt werden, dass frühzeitige Behandlung die Mortalität der Erkrankung senkt. Die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Familien kann nachhaltig gesteigert werden. Außerdem kommt es durch früh einsetzende Behandlungs- und Betreuungskonzepte zu einer Absenkung der Morbidität und Komorbidität der Mukoviszidose [3], [4], [5]. Diese Erkenntnisse führten dazu, dass der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) am 20.8.2015 die Aufnahme der Mukoviszidose in das Neugeborenenscreening-Programm beschlossen hat.

Abbildung 1:

Übersicht nationaler Mukoviszidose-Screeningprogramme in Europa (Elborn JS, 2016, Lancet) [2].

Genetik der Mukoviszidose

Die Mukoviszidose ist mit einer Häufigkeit von ca. 1:3.300–1:5.800 die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung in Deutschland [6], [7], [8]. Ursache für die Mukoviszidose ist ein Defekt des transmembranösen Chloridionentransports, der durch homozygote oder compound-heterozygote Veränderungen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, OMIM *602421, Chromosom 7q31.2) [9] verursacht wird. In Deutschland ist ca. jeder 29. Mensch Anlageträger für eine pathogene Variante in diesem Gen. Das CFTR-Gen codiert für einen ATP-abhängigen Ionenkanal, der vor allem permeabel für Chlorid-, aber auch für Bicarbonationen ist und in der apikalen Membran vieler Zellen exprimiert wird, v.a. im respiratorischen Epithel, dem Gastrointestinal- und Reproduktionstrakt [10]. Pathogene Varianten im CFTR-Gen beeinträchtigen die Funktionalität dieses Kanals in sehr verschiedener Weise, weshalb man die Veränderungen je nach Pathomechanismus in bis zu 6 verschiedene Klassen einteilt (Abbildung 2) [11], [12]: Varianten der Klasse 1 sind in der Regel nonsense-Mutationen oder splice-Mutationen, welche zu einem vorzeitigen Stopp der Translation oder zu einem Abbau der mRNA (nonsense mediated mRNA decay) und somit zu einem vollständigen Verlust der Funktionalität des CFTR-Proteins führen. Bei Varianten der Klasse 2, zu welcher auch die in Deutschland häufigste Variante F508del (c.1521_1523delCTT, p.Phe508del) zählt, kommt es zu einer Störung der Prozessierung des Proteins: Eine fehlerhafte Faltung führt hier zu einem vorzeitigen Abbau. Daher findet man bei diesen Varianten wenig bis gar kein funktionell aktives Protein an der Zelloberfläche. Bei Klasse-3-Mutationen, den sogenannten gating-Mutationen, ist die Bindung von ATP an die regulatorische Domäne und somit die Öffnung des Kanals gestört und Chloridionen können nicht in ausreichendem Maße aus der Zelle ausströmen bzw. nicht aus dem Primärschweiß rückresorbiert werden. Patienten mit Varianten der Klassen 1-3 sind in der Regel pankreasinsuffizient und haben einen schwereren pulmonalen Verlauf [13]. Bei Varianten der Klasse 4 ist die Ionenleitfähigkeit reduziert und Varianten der Klasse 5/6 führen zwar nicht zu einem funktionell veränderten Protein, jedoch werden diese so veränderten Proteine in geringerem Umfang synthetisiert oder haben eine geringere Halbwertzeit als das Wildtyp-CFTR-Protein. Patienten mit Varianten der Klassen 4-5/6 sind zunächst pankreassuffizient und haben meist einen milderen Verlauf. Es können auch nur einzelne Organe betroffen sein, wie z.B. bei der kongenitalen bilateralen Aplasie des Vas deferens (CBAVD), die zu Infertilität des Mannes führt, aber ansonsten keinerlei weitere Symptome einer Mukoviszidose zeigt. Patienten mit dieser Form haben eine sogenannte CFTR-related disorder (CFTR-RD), die von der klassischen Mukoviszidose abgegrenzt wird [14].

Abbildung 2:

Schematische Darstellung der Mutationsklassen des CFTR-Gens in einer Lungenepithelzelle.

Je nach Art der CFTR-Mutation kommt es zu verschiedenen Beeinträchtigungen der CFTR-Proteinfunktion. Adaptiert nach Rowe et al., NEJM, 2005 [11].

Im Einzelfall können Patienten mit dem gleichen CFTR-Genotyp jedoch eine sehr unterschiedliche CFTR-Restfunktion besitzen und auch sehr unterschiedlich auf die neuen therapeutischen Ansätze [15] wie Korrektoren (Klasse 2) und Potentiatoren (Klasse 3) ansprechen [16] (siehe auch „Therapie der Mukoviszidose“). Die Ursachen dafür werden derzeit sehr intensiv erforscht. Es werden modifizierend wirkende Proteine, wie z.B. andere Ionenkanäle vermutet, die die Funktion des CFTR positiv oder negativ beeinflussen können [17], [18]. Es ist daher nicht nur unbedingt wichtig, den CFTR-Genotyp zu bestimmen, es erscheint zunehmend notwendig, im Rahmen der personalisierten Medizin die individuelle residuelle Funktion des CFTR mit elektrophysiologischen Methoden zu bestimmen und die mutationsspezifische Therapie entsprechend anzupassen [19].

Klinik der Mukoviszidose

Durch das defekte CFTR-Protein kommt es neben einer verminderten Chloridleitfähigkeit zu einer überschießenden Aktivität von epithelialen Natriumkanälen (ENaC) mit erhöhter Natrium-Reabsorption und konsekutiver Volumenreduktion des intraluminalen periciliären Flüssigkeitsfilms [20]. Hierdurch kommt es zur Bildung von zähflüssigen Sekreten, welche die klinische Symptomatik der Mukoviszidose in den verschiedenen Organsystemen bedingen (zur Übersicht siehe Abbildung 3) [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]. Da, wie beschrieben, Patienten in Abhängigkeit vom CFTR-Genotyp eine gewisse Restfunktion des CFTR-Proteins aufweisen, variiert der Phänotyp stark. Allerdings besteht auch eine deutliche Variabilität zwischen Patienten mit identischem CFTR-Genotyp, dabei spielen weitere modifizierende genetische aber auch externe Faktoren, wie Besiedlungsstatus und Therapieadhärenz eine wichtige Rolle.

Abbildung 3:

Übersicht zur klinischen Manifestation der Mukoviszidose.

Abhängig vom CFTR-Genotyp ergibt sich eine graduelle Restfunktion des CFTR-Proteins, die zu einer unterschiedlich starken Beteiligung verschiedener Organsysteme führt. CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; ABPA, Allergische bronchopulmonale Aspergillose; DIOS, Distales intestinales Obstruktionssyndrom; CBAVD, Congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens.

Der Hauptfaktor für Morbidität und Mortalität von Mukoviszidose-Patienten ist die pulmonale Beteiligung. Durch die Ausbildung von zähem, dickflüssigem Sekret kommt es zu einer Störung der mukoziliären Clearance, welche bereits im Neugeborenenalter zu rezidivierenden oder chronischen Infektionen mit Problemkeimen wie Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae oder Staphylococcus aureus führen kann [28]. Die Folge dieser chronisch-rezidivierenden Infektionen und der daraus resultierenden Inflammation ist häufig eine ausgedehnte Destruktion und Fibrosierung von Lungengewebe (Abbildung 4) mit Ausprägung von Infiltrationen, Bronchiektasen und einer konsekutiv zunehmenden respiratorischen Insuffizienz, welche mitunter bereits im Kindesalter auftritt [29]. In der Bildgebung finden sich bei fast allen Mukoviszidose-Patienten Veränderungen, die mit einer chronischen Rhinosinusitis vereinbar sind [30]. Viele Patienten leiden unter nasaler Kongestion, Gesichtsschmerz und verstärktem Sekretfluss [31]. Häufig finden sich in der mikrobiologischen Analyse pathogene Keime, oftmals korrelierend zur pulmonalen Besiedlung [32], weshalb obere und untere Atemwege als united airway system angesehen und therapiert werden sollten [3].

Abbildung 4:

Ausgeprägte bronchiektatische und dystelektatische Veränderungen v.A. des gesamten rechten Oberlappens.

Bronchoskopisch massive chronisch-putride Bronchitis (MRT-Bild mit freundlicher Genehmigung von Prof. F.W. Hirsch, Universitätsklinikum Leipzig).

Gastrointestinale Komplikationen können sich bereits pränatal als hyperechogener Darm äußern. In einer großen französischen Studie wurde bei ca. 10% aller untersuchten Feten mit dieser Ultraschallauffälligkeit die Diagnose Mukoviszidose molekulargenetisch gesichert [33]. Perinatal liegt bei ca. 10%–20% ein Mekoniumileus (MI) vor, welcher ohne sofortige Therapie letale Folgen hat. Für das Auftreten eines MI scheint eine recht ausgeprägte Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu bestehen [34]. Die Hälfte der Mukoviszidose-Patienten mit einem MI in der Anamnese entwickeln im Verlauf einen Distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS) [23]. Weit häufiger ist mit über 70% betroffener Mukoviszidose-Patienten eine exokrine Pankreasinsuffizienz, welche durch eine Obstruktion der pankreatischen Ausführungsgänge entsteht [23]. Hierbei kommt es zu Steatorrhö, Malabsorptionen und Unterernährung. Typische klinische Zeichen der exokrinen Pankreasinsuffizienz sind Fettstühle, Flatulenzen und ein unterdurchschnittlicher Gewichtsverlauf.

Ebenfalls durch eine Obstruktion von Ausführungsgängen kann es zu einem hepatischen Gallerückstau kommen, welcher über eine fokale biliäre Zirrhose schließlich in eine generalisierte Leberzirrhose einmünden kann mit Entwicklung einer portalen Hypertension mit ösophagealen und rektalen Varizen [23].

Die Obstruktion pankreatischer Ausführungsgänge führt im Krankheitsverlauf zu einem fibrotischen Umbau des Pankreas, welcher unter anderem mit einem Verlust der Langerhans-Inseln einhergeht. Die Folge ist ein progredienter absoluter Insulinmangel, welcher sich in einem Cystic Fibrosis-related Diabetes Mellitus (CFRD) äußert [35]. Die Symptomatik des CFRD potenziert sich durch den gesteigerten Energiebedarf von Mukoviszidose-Patienten im Rahmen der Malabsorption sowie der rezidivierenden Atemwegsinfektionen. Daher haben Patienten mit einem CFRD meist eine schlechtere Lungenfunktion, einen geringeren BMI und daher eine höhere Mortalität als Mukoviszidose-Patienten ohne CFRD.

Nahezu alle männlichen Mukoviszidose-Patienten leiden zudem unter einer eingeschränkten Reproduktionsfähigkeit, welche durch eine congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) bedingt ist [4], [11]. Auch bei Frauen mit Mukoviszidose ist die Fertilität im Vergleich zur Alterskontrollgruppe reduziert, genaue Zahlen liegen jedoch nicht vor. Die Sub-Fertilität wird u.a. der erhöhten Viskosität des zervikalen Schleims zugeschrieben [36], [37].

Therapie der Mukoviszidose

Grundlegendes Ziel der Therapie ist der langfristige Erhalt eines guten Ernährungszustandes und der Lungenfunktion sowie die Prävention einer Besiedlung mit Problemkeimen. Zur Infektionsprävention dienen hygienische Maßnahmen wie die Aufbereitung des Inhalationszubehörs, Hände- und Flächendesinfektion, die Patientensegregation in klinischen Settings, sowie das Vorspülen oder die Filtration von Wasserhähnen und Toiletten. Ferner sollte der Wasserstrahl nicht direkt auf den Abfluss gerichtet sein, um Pseudomonas-haltige Aersosole zu vermeiden [38], [39]. Zur Hydratisierung der Atemwege werden osmotisch wirksame Inhalationen mit hypertoner Saline oder Mannitol eingesetzt, die über eine Verbesserung der mukoziliären Clearance zu besserer Lungenfunktion und weniger Exazerbationen führen [21], [22]. Dornase alfa ist eine rekombinante DNAse, die inhaliert über einen mukolytischen Effekt die Viskoelastizität des Schleims reduziert. Effekte sind Lungenfunktionsverbesserung und Reduzierung von Exazerbationen [21], [40]. Pulmonale Exazerbationen werden in Anwesenheit von pathogenen Bakterien antibiotisch behandelt, um sowohl eine akute Verbesserung herbeizuführen als auch mittelfristig Lungenfunktionsverlust und Bronchiektasen zu vermeiden [41], [42]. Bei einer Pseudomonasinfektion wird umgehend eine antibiotische Eradikationstherapie eingeleitet, um die Chronifizierung und die Konversion des Keims zum mukoiden Phänotyp mit erheblichem negativen Einfluss auf Lungenfunktion und Ernährungsstatus zu verhindern [43], [44]. Bei einer chronischen Infektion mit P. aeruginosa kann eine aggressive inhalative und systemische Antibiotikatherapie die Lungendestruktion erheblich mindern [21]. Physiotherapie und Sport sind weitere Säulen des Mukoviszidose-Managements und haben einen nachgewiesenen Nutzen [45]. Bronchodilatatoren und antiinflammatorische Substanzen wie Makrolide sind weitere Optionen der pulmonalen Therapie.

Die konservative Therapie der chonischen Rhinosinusitis bei Mukoviszidose umfasst nasale Lavagen, Inhalationen mit vibrierenden Aerosolen und topische Glukokortikoide [46].

Die Pankreasinsuffizienz und die Malnutrition werden durch die Supplementation von Pankreasenzymen, eine hochkalorische Ernährung und die Substitution von fettlöslichen Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen behandelt [21], [47]. Ursodeoxycholsäure wird verabreicht, um den Progress einer Lebererkrankung zu reduzieren [48].

Seit 2012 ist in Deutschland mit Ivacaftor der erste Wirkstoff zur Korrektur des Basisdefekts zugelassen. Für gating-Mutationen (Klasse III, verminderte Kanalöffnung, siehe Abbildung 2) können sogenannte CFTR-Potentiatoren eingesetzt werden, die die Funktionalität des CFTR-Kanals deutlich verbessern. Klinisch sind sowohl Verbesserungen der Schweißtestwerte als auch der Lungenfunktion und des Ernährungszustandes möglich [49]. Jedoch profitiert nur ein kleiner Teil der Mukoviszidose-Patienten von diesem Wirkstoff, da gating-Mutationen nur bei <5% der Mukoviszidose-Patienten vorliegen. Seit 2015 steht Ivacaftor in Kombination mit dem Korrektor Lumacaftor als Medikament zur Verfügung. Lumacaftor wirkt als Chaperon bei der Faltung und führt zu einem vermehrten Einbau des Kanalproteins in die apikale Zellmembran. Es steht für Patienten mit einer homozygoten Mutation F508del zur Verfügung [50]. Derzeit wird intensiv an weiteren CFTR-Modulatoren geforscht. Auch Stoppcodon-überlesende Substanzen (engl. PTC suppressors) befinden sich schon in klinischen Studien, sie werden auch bei anderen durch nonsense-Mutationen verursachten Erkrankungen eingesetzt [51].

Soziale Aspekte in der Jugendzeit

Jugendliche mit Mukoviszidose erleben nicht selten eine Verschlechterung ihrer Erkrankung in einer Phase des Lebens, in der schulischer und beruflicher Erfolg zunehmend erlebbar im Mittelpunkt stehen und neue Partnerschaften und Bezugspersonen gewonnen werden. Partnersuche und Berufsorientierung werden durch das Erleben von Einschränkungen im täglichen Leben durch die Erkrankung erschwert oder als erschwert erlebt. Die Transition und Erwachsenenbetreuung von PatientInnen mit angeborenen Erkrankungen wie der Mukoviszidose ist eine besondere Aufgabe. Häufig fehlt es in Deutschland noch an geeigneten Konzepten der Transition und der Refinanzierung von Übergangssprechstunden. Angesichts der verbesserten Prognose der Mukoviszidose und einem deutlich längeren Überleben der Patienten, wird die Betreuung von Jugendlichen mit Mukoviszidose nach der Einführung des Neugeborenenscreenings noch weiter an Bedeutung zunehmen.

Diagnostik der Mukoviszidose

Auch wenn die Mukoviszidose eine genetisch bedingte Erkrankung ist, erfolgte die Diagnosestellung bisher rein klinisch. Wegweisend ist hierbei ein erhöhter Chloridgehalt im Schweiß (s. auch Konfirmationsdiagnostik im Rahmen des Screenings). Konnte eine Mukoviszidose durch mindestens zwei auffällige Schweißtestergebnisse und/oder den Nachweis von pathogenen Varianten im CFTR-Gen bestätigt werden, sollte der Patient in einem spezialisierten Mukoviszidose-Zentrum betreut werden [52], [53].

Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose

Bereits seit Ende der 1960er-Jahre werden in Deutschland alle Neugeborenen auf angeborene Stoffwechseldefekte und Störungen im Hormonhaushalt im Rahmen des Neugeborenenscreenings untersucht. Das Spektrum der untersuchten Erkrankungen wurde für diese weltweit bedeutsamste Vorsorgeuntersuchung sukzessive erweitert und fand 2005 seinen vorläufigen Höhepunkt mit der Aufnahme des sogenannten „erweiterten Neugeborenenscreenings mit Tandem-Massenspektrometrie“ in die Kinderrichtlinien des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA). Darin wird bundesweit einheitlich das Neugeborenenscreening-Programm auf derzeit 14 Zielerkrankungen (Tabelle 1) [54] hinsichtlich Anforderungen an die Qualität der Laborleistung sowie der Vergütung geregelt. Das Neugeborenenscreening ist eine freiwillige Untersuchung, in die Eltern bzw. Erziehungsberechtigte einwilligen müssen. Dies ist von besonderer Bedeutung, da seit 2010 das Neugeborenenscreening-Programm unter das Gendiagnostikgesetz (GenDG) fällt.

Tabelle 1:

Bisherige Zielerkrankungen des Neugeborenenscreenings (Prävalenzen nach Nennstiel-Ratzel, 2015) [54].

Da sich bezüglich der Mukoviszidose in mehreren Studien zeigte, dass eine frühzeitige Diagnosestellung in den ersten Lebenstagen und sich somit ein früher Therapiebeginn deutlich auf die Lebensqualität und -erwartung des Patienten auswirkt, wird über die Aufnahme der Mukoviszidose als weitere Zielkrankheit in das Neugeborenenscreening im gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) seit 2008 beraten. Die Gendiagnostik-Kommission sowie der G-BA entschieden sich dann 2015 endgültig für die Aufnahme in das Neugeborenenscreening [55].

In mehr als 10 europäischen Ländern wird dieses Screening im Rahmen der Regelversorgung angeboten. In Deutschland wurden bisher durch regionale Projekte (Dresden, Heidelberg, Gießen, Greifswald) ca. 15% aller Neugeborenen auf Mukoviszidose untersucht.

Aufklärung

Da das Mukoviszidosescreening dem Gendiagnostikgesetz unterliegt, ist eine ärztliche Aufklärung sowie eine schriftliche Einwilligung der Personensorgeberechtigten vor Durchführung des Mukoviszidosescreenings zwingend erforderlich. Bei zeitgleich erfolgender Aufklärung über das reguläre Neugeborenenscreening muss explizit auf die Besonderheiten des Mukoviszidosescreenings eingegangen werden.

Blutentnahme und Probenversand

Das Mukoviszidosescreening wird zusammen mit dem bisherigen Screening ab der 36. Lebensstunde aus der gleichen Trockenblutkarte durchgeführt. Eine zusätzliche Blutentnahme ist nicht erforderlich. Bei korrekt betropfter Trockenblutkarte mit vollständiger Durchtränkung sämtlicher Filterpapierkreise reicht die Menge an Trockenblut in der Regel aus, um auch das Mukoviszidosescreening durchzuführen, somit ist kein höheres Blutvolumen notwendig. Die präanalytischen Anforderungen an die Trocknungs- und Lagerungsbedingungen des Filterpapiers unterscheiden sich für das Mukoviszidosescreening nicht vom bisherigen Screening. Nach dem Auftropfen des aus der Ferse abgenommenen Blutes auf das Filterpapier der Screeningkarte und nach anschließender Trocknung für mindestens 3 h bei Raumtemperatur erfolgt der zeitnahe Versand in ein qualifiziertes Screeninglabor, welches nach DIN-ISO 15189 akkreditiert sein muss.

Stufenbasierte biochemische Diagnostik des Mukoviszidosescreenings

Für das Mukoviszidosescreening wurden europaweit unterschiedliche Protokolle getestet. In Frankreich beispielsweise wurde lange Zeit das IRT/DNA Protokoll angewendet, welches die Messung von IRT mit anschließender Mutationsanalytik vorsieht [56]. Ein Problem dieses Vorgehens ist jedoch die relativ häufig durchgeführte Mutationsanalytik, welche oft zur Identifizierung von Heterozygoten führt. Dies ist jedoch nicht Ziel des Neugeborenenscreenings. Weiterhin kann es zur Benachteiligung ethnischer Gruppen bei Vorliegen sehr diverser Populationen kommen, da unter Umständen die für bestimmte Minderheiten typischen Mutationen nicht in der Mutationsanalytik berücksichtigt werden. Diese Gründe werden voraussichtlich bald zu einer Umstellung des französischen CF-Screenings führen [56].

Das Screening auf Mukoviszidose in Deutschland basiert auf der Analyse des immunreaktiven Trypsins (IRT) in Kombination mit dem Pankreatitis assoziierten Protein (PAP). Trypsin wird im Pankreas gebildet und spaltet als Endopeptidase Proteine nach den Aminosäuren Lysin und Arginin sowie modifiziertem Cystein. Bei der Mukoviszidose kommt es durch Sekreteindickung zu einer Obstruktion pankreatischer Ausführungsgänge und zu einer anschließenden Destruktion von Pankreasgewebe. Dies führt zu einem Übertritt von IRT in die Blutlaufbahn. PAP wird durch die erkrankte Bauchspeicheldrüse gebildet. Da eine erhöhte Konzentration eines dieser Proteine allein nicht spezifisch für die Mukoviszidose ist, erfolgt im Rahmen des Neugeborenenscreenings die kombinierte Bestimmung beider Proteine sowie gegebenenfalls zusätzlich eine Mutationsanalytik.

Das in Deutschland zur Anwendung kommende IRT/PAP-Protokoll mit Failsafe-Strategie ist in Abbildung 5 dargestellt. Dabei wird im ersten Schritt bei allen Neugeborenen die IRT-Konzentration gemessen. Liegt diese unter der 99. Perzentile, so ist das Screeningergebnis negativ. Bei Vorliegen einer IRT-Konzentration über der 99.9. Perzentile erfolgt die direkte Durchführung eines Schweißtests ohne PAP-Bestimmung oder Mutationsanalytik (Failsafe-Strategie). Liegt die IRT-Konzentration zwischen der 99. und der 99.9 Perzentile, erfolgt die PAP-Bestimmung. Ist diese ebenfalls auffällig, erfolgt im dritten Schritt die Mutationsanalytik. Mit IRT/PAP-Protokoll wurden in der Literatur eine diagnostische Sensitivität von 96% und eine diagnostische Spezifität von 99% angegeben [7] Es ist zudem zu erwarten, dass bei einer Inzidenz von 1:3.300 [8] in Deutschland pro Jahr etwa 240 Neuerkrankungen auftreten müssten. Davon würden etwa 10 betroffene Kinder nicht durch das Neugeborenenscreening erkannt werden, während ca. 8000 Kinder vorerst als falsch positiv eingestuft werden würden. Damit liegt der zu erwartende positiv prädiktive Wert (PPV) unterhalb des PPV der bisherigen Zielkrankheiten [57] und begründet die Notwendigkeit der Mutationsanalytik aus dem Trockenblut der Screeningkarte als 3. Stufe des Mukoviszidosescreenings. Trotz Mutationsanalytik wird der PPV der bisherigen Zielkrankheiten jedoch voraussichtlich nicht erreicht, da durch die Failsafe-Strategie zu viele falsch-positive Neugeborene detektiert werden.

Abbildung 5:

Algorithmus für das Mukoviszidosescreening (P, Perzentile).

Im 1. Schritt Bestimmung der IRT-Konzentration, im 2. Schritt Bestimmung der PAP-Konzentration, im 3. Schritt Mutationsanalyse.

Genetische Diagnostik des Mukoviszidosescreenings

Bei auffälligen Konzentrationen von IRT und PAP werden die laut Register [58] 31 häufigsten Varianten im CFTR-Gen in Deutschland genetisch untersucht [55]. Nach der DNA-Extraktion aus den Trockenblutkarten werden die zu untersuchenden Bereiche amplifiziert und entweder per Sanger-Sequenzierung, reverser Hybridisierung oder Oligo-Ligation-Assay analysiert. Kann keine Mutation nachgewiesen werden, gilt das Neugeborenenscreening als unauffällig. Im CFTR-Gen sind aber über 200 pathogene genetische Varianten bekannt. Somit erfasst man mithilfe des genetischen Screenings laut WHO-Report [8] nur ca. 90% der Mutationen, die bei Mukoviszidose-Patienten am häufigsten vorkommen. Diese WHO-Zahlen weichen jedoch von den Allelfrequenzen regionaler Studien in Deutschland ab, welche sich auf eine Gesamtabdeckung von 94,7% summieren und die Grundlage für die Richtlinie des G-BA zum Mukoviszidosescreening bildeten.

Ein unauffälliger molekulargenetischer Befund schließt eine Mukoviszidose nicht mit Sicherheit aus. Gerade bei Neugeborenen aus anderen ethnischen Gruppen (Nicht-Kaukasier) ist die Sensitivität des Mutationsscreenings deutlich reduziert. So lassen sich z.B. bei türkischen oder syrischen Kindern mit dem G-BA Mutationspanel nur ca. 40%–70% der CFTR-Mutationen dieser Bevölkerungsgruppen nachweisen [8]. Zudem können durch Konsanguinität Homozygotien für seltene Varianten auftreten.

Präzisere Zahlen zu den Allelfrequenzen der CFTR-Varianten in Deutschland, auch im Zuge der jüngsten Zuwanderung, werden nach ersten Auswertungen des deutschlandweiten Mukoviszidosescreenings vorliegen.

Sollte bei unauffälligem Mutationsscreening und auffälligem Schweißtest weiterhin der Verdacht auf eine Mukoviszidose vorliegen, sollte immer eine weiterführende Diagnostik mittels Komplettsequenzierung des CFTR-Gens und MLPA (zur Untersuchung auf exonspannende Deletionen und Duplikationen) durchgeführt werden [59]. Diese Analyse ist ebenfalls aus den Trockenblutkarten möglich. Eine zusätzliche Blutentnahme sollte daher in der Regel nicht notwendig sein, wenn alle fünf Kreise der Trockenblutkarte vollständig mit Blut durchtränkt wurden.

Befunderstellung

Nach Abschluss aller biochemischen und genetischen Untersuchungen erstellt das Screeninglabor einen Endbefund, welcher nur die positive oder negative Gesamtbeurteilung enthält. Enzymkonzentrationen und Ergebnisse der genetischen Diagnostik werden nicht mitgeteilt. Der Befund wird an den Einsender verschickt, welcher im Falle eines positiven Befundes Kontakt mit den Personensorgeberechtigten aufnimmt und diesen eine Liste mit zertifizierten Mukoviszidosezentren zur Durchführung der Konfirmationsdiagnostik aushändigt. Die Auswahl des Behandlungszentrums ist den Personensorgeberechtigten selbst überlassen.

Konfirmationsdiagnostik

Eine besonders wichtige Rolle kommt dem oben bereits erwähnten Schweißtest (Pliocarpin-Iontophorese nach Gibson & Cook) zu, welcher der Goldstandard zur Konfirmationsdiagnostik ist [60] und möglichst in einem zertifizierten CF-Zentrum durchgeführt werden sollte (Liste unter https://muko.info/mukoviszidose-institut/qualitaetsmanagement-fuer-mukoviszidose/zertifizierungsverfahren/mukozert/zertifizierte-mukoviszidose-ambulanzen.html).

Der Schweißtest wird bei stark erhöhten IRT-Werten über der 99.9. Perzentile oder bei auffälliger CFTR-Gendiagnostik durchgeführt. Dabei wird der Chloridgehalt im Schweiß bestimmt, der bei einer klassischen Mukoviszidose über 60 mmol/L liegt und bei Gesunden unter 30 mmol/L [53], [61]. Kinder mit einem Wert im intermediären Bereich (30–60 mmol/L) sollten weiter beobachtet werden, da möglicherweise eine CFTR-RD vorliegen kann. Das Mukoviszidosezentrum darf bei auffälliger Konfirmationsdiagnostik den molekulargenetischen Befund, sofern erhoben, aus dem Neugeborenenscreening anfordern. Die Richtlinie des G-BA sieht vor, dass in diesem Fall der die Konfirmationsdiagnostik durchführende Pädiater den molekulargenetischen Befund von dem einsendenden Arzt (in der Regel Geburtsklinik) anfordert. Dieser Darstellung hat die Gendiagnostik-Kommission (GEKO) ausdrücklich widersprochen. Aus Sicht der GEKO soll der molekulargenetische Befund vielmehr direkt von dem Screeningzentrum zum Zentrum der Konfirmationsdiagnostik geschickt werden, ohne Umweg über den ursprünglichen Einsender des Screenings [62]. Sollte die Konfirmationsdiagnostik aufgrund zu geringer Schweißmengen nicht möglich sein, darf der behandelnde Arzt nach Zustimmung der Sorgeberechtigten dennoch den Befund der molekulargenetischen Untersuchung abfragen. Anlageträger ohne klinischen Nachweis einer Mukoviszidose sollen mit dem Screening nicht identifiziert werden. Die Analytik des Schweißtestes sollte in der durchführenden Einrichtung regelmäßig mit qualitätssichernden Maßnahmen überprüft werden [63].

Für einen Teil der nach dem Screening auffälligen Kinder ergibt die Konfirmationsdiagnostik einen Befund im intermediären Bereich (Chloridgehalt im Schweiß: 30–60 mmol/L). Diese Kinder werden zunächst unter der Diagnose „CFSPID“ (CF Screeening positive inconclusive diagnosis) geführt. Oftmals ergibt die CFTR-Mutationsanalytik nur den Nachweis einer klar pathogenen Variante im CFTR-Gen, während für die zweite die Relevanz (noch) nicht klar beurteilt werden kann. Hier kann eine weiterführende Analytik zur CFTR-Funktion mittels elektrophysiologischer Methoden wie ICM (Intestinal current measurement) [64] oder NPD (Transepithelial Nasal potential difference) [20] hilfreich sein. Diese Verfahren sind jedoch nur in speziellen Zentren wie Hannover oder Heidelberg möglich und nur z.T. für Neugeborene einsetzbar. Für Kinder mit einer CFSPID wurden in einer Delphi-Konferenz Richtlinien erarbeitet, welche für die weitere klinische Betreuung herangezogen werden sollen [65]. Je nach Veränderung im klinischen Verlauf oder in der Elektrophysiologie kann eine Umgruppierung in eine klassische Mukoviszidose erfolgen, was bei ca. 10% der Kinder erfolgt [66]. Bei weiterhin klinisch unauffälligen Kindern sollte gemeinsam mit der Familie das weitere Vorgehen abgestimmt werden. In jedem Fall ist die Betreuung von Familien mit einer CFSPID eine besondere Herausforderung für das Mukoviszidose-Team.

Fazit

In Deutschland sind ca. 8.500 Kinder, Jugendliche und Erwachsene an Mukoviszidose erkrankt [58], die wenigsten davon wurden im Rahmen der regionalen Neugeborenenscreening-Initiativen erkannt [7]. Doch gerade bei Mukoviszidose findet schon sehr früh im Säuglingsalter eine Schädigung der Lunge statt, wie australische CT-Reihenuntersuchungen [67] und deutsche MRT-Analysen [68] zeigen konnten. Deshalb ist es besonders wichtig, Patienten mit einer Mukoviszidose so schnell wie möglich zu identifizieren und in einem spezialisierten Mukoviszidosezentrum intensiv zu betreuen [69]. Durch das stufenbasierte Mukoviszidosescreening werden nach derzeitigem Kenntnisstand in Deutschland 96% aller betroffenen Kinder zukünftig präsymptomatisch diagnostiziert und können somit frühzeitig eine individuell abgestimmte Therapie erhalten. Für den Langzeiterfolg dieser Therapiestrategien ist es notwendig, neben der Qualitätssicherung des Neugeborenenscreening-Programms die lebenslange Betreuung der Patienten im Kindes-, Jugend-, und Erwachsenenalter mit qualitätsgesicherten Transitionsprogrammen zu begleiten. Da ca. 4% der betroffenen Kinder nicht erkannt werden, muss die Mukoviszidose weiterhin im klinischen Fokus bleiben. Valide Aussagen zur Effizienz und Qualität des Mukoviszidosescreening wird die Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening mit ihrem jährlichen Nationalen Screeningreport nach der bundesweiten Einführung des Mukoviszidosescreenings liefern.

Autorenbeteiligung: Alle Autoren tragen Verantwortung für den gesamten Inhalt dieses Artikels und haben der Einreichung des Manuskripts zugestimmt.

Forschungsförderung: Keine.

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenkonflikte bestehen.

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aM.L. Heinemann und J. Hentschel haben zu gleichen Teilen zu der Arbeit beigetragen.


Received: 2016-07-29

Accepted: 2016-10-04

Published Online: 2016-11-26

Published in Print: 2016-12-01


Citation Information: LaboratoriumsMedizin. Volume 40, Issue 6, Pages 373–384, ISSN (Online) 1439-0477, ISSN (Print) 0342-3026, DOI: https://doi.org/10.1515/labmed-2016-0062, November 2016

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