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Neuroforum

Organ der Neurowissenschaftlichen Gesellschaft

Editor-in-Chief: Wahle, Petra


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ISSN
2363-7013
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Volume 23, Issue 1

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Unser hungriges Gehirn: Welche Rolle spielen Gliazellen bei der Energieversorgung?

Joachim W. Deitmer
  • Corresponding author
  • Fachbereich Biologie, TU Kaiserslautern, Postfach 3049, 67653 Kaiserslautern, Tel.: +49 631 2052877, Deutschland
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/ Shefeeq M. Theparambil / Iván Ruminot / Holger M. Becker
Published Online: 2017-02-10 | DOI: https://doi.org/10.1515/nf-2016-1102

Zusammenfassung

Unser Gehirn, das etwa 2 % unseres Körpergewichts ausmacht, beansprucht bis zu 20 % unseres Energiebedarfs. Die Versorgung aller Gehirnzellen, die besonders beim Menschen sehr dicht gepackt sind, mit ausreichend Energiesubstraten ist eine große logistische Herausforderung. Das wichtigste Energiesubstrat für unser Gehirn ist Glukose, die über den Blutkreislauf ins Gehirn gelangt. Glukose wird dabei nicht nur direkt von den Nervenzellen genutzt, sondern vor allem auch von Gliazellen aufgenommen, die es dann zum erheblichen Teil als Energiereserve in Form von Glykogen speichern oder als Milchsäuresalz (Laktat) an die Nervenzellen weitergeben können. Laktat seinerseits kann dann in Nervenzellen in Pyruvat umgewandelt und mithilfe von Sauerstoff effizient für die Bildung von chemischer Energie in Form von ATP genutzt werden. Das metabolische Zwischenprodukt Laktat spielt somit eine wichtige Rolle als energiereiches Substrat, das zwischen den Zellen sowohl unter aeroben wie anaeroben Bedingungen ausgetauscht wird. Der Transport von Laktat über die Zellmembran geschieht im Kotransport mit Protonen (H+), welche ihrerseits entscheidende Regulatoren verschiedener Stoffwechselprozesse und Membrantransporter sind. Die Laktat-Carrier bilden zudem ein funktionelles Netzwerk mit Carboanhydrasen, Enzymen, die nicht nur das Gleichgewicht zwischen Kohlendioxid, Hydrogenkarbonat (“Bikarbonat”) und Protonen beschleunigen, sondern auch den Laktattransport begünstigen. In diesem Artikel legen wir ein besonderes Augenmerk auf physiologische Prozesse des Energiestoffwechsels in Gliazellen sowie den Transfer energiereicher Substrate an Nervenzellen, Abläufe, die wiederum durch den pH-Wert und seine Regulation in Gliazellen wesentlich beeinflusst werden.

Schlüsselwörter: Zucker; Laktat; pH; Membrantransport; Carboanhydrasen

Einleitung

Das Gehirn eines erwachsenen Menschen macht etwa 2 % seines Körpergewichts aus (ca. 1400 g), verbraucht aber bis zu 20 % der gesamten Energie, die unser Körper benötigt. Nur durch ausreichend hochwertige, d. h. protein- und zuckerhaltige Nahrungsaufnahme, konnte sich unser Gehirn im Laufe unserer Evolution zu einem Hochleistungsorgan entwickeln. Die Funktionen unseres Gehirns hängen ganz unmittelbar von der ausreichenden Zufuhr von Sauerstoff und energiereichen Nährstoffen ab. Die Lieferung dieser Stoffe erfolgt über das Blutgefäßsystem, das einerseits das Gehirn mit ausreichend Blut versorgen und andererseits die Nährstoffe im Gehirn in alle Bereiche verteilen muss. Unser Kreislaufsystem im Gehirn besteht aus ca. 600 km Gefäße und macht fast ein Drittel des Gehirnvolumens aus. Dennoch erreichen die Blutkapillaren bei Weitem nicht alle Zellen des Gehirns, von denen es hundert Milliarden Nervenzellen (Neurone) und mindestens ebenso viele Gliazellen in unserem Gehirn gibt. Jede dieser Zellen muss mit genügend Energie versorgt werden, damit sie ihre Funktionen ohne Beeinträchtigung ausüben kann. Das ist eine ungeheure logistische Aufgabe, die ein komplexes Netzwerk von Verteilung und Nutzung energiereicher Substrate benötigt. Diese Aufgabe geht von der Regulation des zerebralen Blutflusses bis hin zur effizienten Verarbeitung der Substrate durch jede einzelne Zelle und deren anatomischen Spezialisierungen wie Synapsen und Nervenfasern. Wie bewältigt unser Gehirn diese enorme Aufgabe?

Liegt das Geheimnis des Energiehaushaltes in einer Aufgabenteilung?

Unter den Gehirnzellen unterscheidet man Nervenzellen und Gliazellen, von denen es jeweils wiederum verschiedenen Typen und zahlreiche unterschiedliche “Aufgabenträger” gibt. Neurone verbrauchen dabei deutlich mehr Energie als Gliazellen, weil die Funktion der Synapsen, die chemisch-elektrischen Verbindungsstellen zwischen den Neuronen, sehr viel Energieverbrauch nach sich ziehen. Auch für die Fortleitung der elektrischen Impulse entlang der Nervenfasern wird viel Energie aufgewendet, nicht so sehr, weil ein Impuls viel Energie benötigt, sondern wegen der sehr großen Anzahl von Impulsen, mit denen gleichzeitig in unserem Gehirn Informationen von einem Teil in andere Bereiche des Gehirns geschickt werden. In beiden Fällen, an Synapsen und an Nervenfasern, fließen kleine Ströme, die von Ionen getragen werden und entlang ihres elektrochemischen Gradienten fließen. Zusätzlich wird besonders der Natriumgradient über die Zellmembran energetisch genutzt, um die Überträgerstoffe (Neurotransmitter), die für die Übermittlung der Information an Synapsen zwischen den Neuronen freigesetzt werden, wieder in Zellen aufzunehmen. Um die Ionengradienten aufrecht zu erhalten, müssen die Ionen, vor allem Natrium, Kalium, Wasserstoff, Kalzium, Chlorid und Hydrogenkarbonat (Bikarbonat) gegen ihre Gradienten transportiert werden, um den ursprünglichen Zustand wiederherzustellen (“ionale Homöostase”). Es ist dieser Transport von Ionen gegen ihre Gradienten, der im Gehirn – und ebenso in vielen anderen Organen – die meiste Energie kostet. Letztlich sind es die ATP-spaltenden Transportenzyme, allen voran die ‚Natrium-Kalium-Pumpe‘ (oder ‚Na-K-ATPase‘, hier abgekürzt Na-K-Pumpe) und die Kalziumpumpe (oder ‚Ca-ATPase‘), die einen Großteil der in ATP gespeicherten Energie verbrauchen. Die Na-K-Pumpe in der Zellmembran schafft in einem komplexen Zyklus unter Spaltung von ATP entgegen den elektrochemischen Gradienten Natrium-Ionen aus der Zelle heraus und Kalium-Ionen in die Zelle hinein (im Verhältnis 3 Natrium-Ionen zu 2 Kalium-Ionen). Kalzium hingegen wird sowohl aus der Zelle hinaus als auch in intrazellulären Speicher (Endoplasmatisches Retikulum, Mitochondrien) gegen steile Gradienten gepumpt, oft im Austausch mit Protonen (Deitmer und Rose, 2010).

Gliazellen helfen den Neuronen dabei, die ionale Homöstase aufrecht zu erhalten, Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt aufzunehmen und vermutlich auch in einzigartiger Weise, Neurone mit energiereichen Substraten zu versorgen. Dass Gliazellen Neurone “ernährend” unterstützen, hatte schon Camillo Golgi (Pavia, Italien) Ende des 19. Jahrhunderts aufgrund histologischer Befunde vermutet (Golgi, 1882–1883). Mit einigen Aspekten dieses metabolischen Zusammenspiels von Nerven- und Gliazellen wollen wir uns in diesem Artikel etwas eingehender befassen.

Zucker und Milchsäure sind wichtige Energiesubstrate im Gehirn

Die systemische Blutzufuhr liefert die wichtigsten Energiesubstrate ins Gehirn: Glukose und Sauerstoff. Mithilfe des Sauerstoffs kann die Glukose effizient in Energie in Form von ATP umgesetzt werden (“oxidative Phosphorylierung”). Glukose wird über Glukosetransporter (GLUT) in den Blutendothelzellen, vom Blut ins Gehirngewebe transportiert. Da diese GLUTs lediglich den Transport entlang des chemischen Gradienten von Glukose begünstigen (“faszilitierender Transport”), liegt die Glukosekonzentration im Gehirngewebe nie höher vor als im Blut, wo es auf ca. 5 mM reguliert wird. Tatsächlich liegt Glukose im Gehirngewebe aber viel niedriger vor, meist nur zwischen 1–2 mM, da es über weitere GLUTs in der Zellmembran von Nerven- und Gliazellen rasch in die Zellen aufgenommen wird. Einmal aufgenommen, wird Glukose sofort phosphoryliert (zu Glukose-6-phosphat), sodass ständig ein Gradient von Glukose einerseits von Blut zu Gehirngewebe und zum anderen ins Innere der Zellen vorliegt. Dies stellt eine permanente Aufnahme von Glukose ins Gehirn und in die Zellen sicher. Astrozyten, die mit ihren Endfüßchen (Zellfortsätze, die sich auf den Blutgefäßen “breit” machen) über 99 % der Blutkapillaren bedecken, scheinen dadurch den direktesten Zugang zu der von Blutgefäßen angelieferten Glukose zu haben und nehmen Glukose über den GLUT1 auf. Neurone nehmen Glukose mittels GLUT3 aus dem Gehirngewebe auf. Nach ihrer Phosphorylierung kann Glukose in den Zellen dann unmittelbar in die Glykolyse (Spaltung der Glukose) eingespeist werden (Abb. 1). In Astrozyten, und möglicherweise auch in einigen wenigen Neuronen, kann Glukose dazu genutzt werden, Energiespeicher in Form von Glykogen anzulegen. Glykogen ist ein großes Molekül, in dem Tausende von Glukosemolekülen verkettet sind. Kommt es zu einem Zuckermangel im Gehirn, so kann das Glykogen wieder zu Glukose-6-phosphat abgebaut und in die Glykolyse eingespeist werden.

In der Glykolyse finden enzymatische Prozesse statt, die äußerst pH-abhängig sind und durch H+ unmittelbar reguliert werden, so wie vor allem die Phosphofruktokinase (PFK, Abb. 1). Endprodukt der Glykolyse ist das Pyruvat, ein Molekül mit 3 C-Atomen; d. h. aus einem Glukosemolekül entstehen durch die Glykolyse 2 Pyruvat-Moleküle. Pyruvat wird einerseits in die Mitochondrien aufgenommen und dort in weiteren enzymatischen Schritten der oxidativen Phosphorylierung zugänglich gemacht, die mit Sauerstoff den Großteil des energiereichen ATPs herstellt. Während in der Glykolyse netto 2 ATP-Moleküle erzeugt werden, sind es in der oxidativen Phosphorylierung deren 34.

Pyruvat kann aber auch, statt in die Mitochondrien transportiert zu werden, im Cytosol in eine ganz ähnliche Substanz umgewandelt werden, nämlich in Laktat, dem Anion der Milchsäure. Laktat ist ebenfalls ein Molekül mit drei C-Atomen und aus ihm können, ähnlich wie aus Pyruvat, 16–17 ATP-Moleküle produziert werden (das wären pro Glukosemolekül dann bis zu 34 ATP-Moleküle). Die Umwandlung von Pyruvat in Laktat geschieht in einem einzigen, reversiblen, enzymatischen Schritt mithilfe der Laktatdehydrogenase (LDH). Dieses Enzym hat mehrere Isoformen, die u. a. darüber entscheiden, ob Pyruvat in Laktat oder Laktat in Pyruvat umgewandelt wird. Dies ist ein wichtiges Kriterium, um zu erklären, ob und warum manche Zellen Laktat auch unter aeroben Bedingungen anhäufen und an benachbarte Zellen abgeben können. Dieser Transfer von Laktat von einer Zelle zur anderen scheint im Gehirn, aber nicht nur dort, eine wichtige Rolle bei der Energieverteilung zu spielen. Nach der Astrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttle (ANLS)-Hypothese (Brooks, 2009; Magistretti et al., 1999) wird Glukose in Astrozyten hauptsächlich bis zum Pyruvat abgebaut, das dann mit der LDH-5 in Laktat umgewandelt und an die Neurone abgegeben wird (Abb. 2). Neurone wandeln Laktat wieder mit der LDH-1 in Pyruvat um, das zur weiteren Energiegewinnung in die oxidative Phosphorylierung geschleust wird. Die Prozesse des Laktattransfers sollen nun etwas detaillierter erörtert werden.

Glukosestoffwechsel. Die Glykolyse bildet das Rückgrat des Kohlenhydratstoffwechsels sämtlicher eukaryotischer Lebewesen. Zusammen mit ihrem anabolen Zweig, dem Pentosephosphatweg, erfüllt sie drei essenzielle Funktionen: (1) Die Versorgung der Mitochondrien mit Treibstoff in Form von Pyruvat, (2) die Produktion von Bausteinen für die Biosynthese und (3) die Herstellung von Reduktionsmitteln für Biosynthese und Antioxidanzien. Den ersten Schritt der Glykolyse bildet die Phosphorylierung der Glukose zu Glukose-6-phosphat durch das Enzym Hexokinase (HEX). Durch diese irreversible Reaktion wird zum einen Glukose in der Zelle “gefangen” und angereichert; zum anderen dient Glukose-6-phosphat als Ausgangspunkt für verschiedene metabolische Pfade: (1) Im Rahmen der Glykogensynthese kann Glukose-6-phosphat zu Glykogen (“tierischer Stärke”) umgewandelt und gespeichert werden. Diese, durch das Enzym Glykogensynthase (GS) katalysierte Reaktion findet im Gehirn nahezu ausschließlich in Astrozyten statt. Bei Bedarf kann das Glykogen mittels des Enzyms Glykogenphosphorylase (GP) wieder mobilisiert und verstoffwechselt werden. (2) Über den Pentosephosphatweg dient Glukose-6-phosphat zur Produktion von Bausteinen für die Biosynthese und zur Regeneration des Reduktionsmittels Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH). Die Einspeisung von Glukose-6-phosphat in den Pentosephosphatweg wird durch das Enzym Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) kontrolliert. (3) In der Glykolyse wird Glukose-6-phosphat unter Gewinnung von Adenosintriphosphat (ATP) und der Umwandlung der oxidierten Form von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) in dessen reduzierte Form (NADH) zu Pyruvat verstoffwechselt. Kontrolliert wird die Glykolyse von drei irreversiblen Reaktionen, welche durch die Enzyme Hexokinase (HEX), Phosphofructokinase (PFK) und Pyruvatkinase (PK) katalysiert werden. Innerhalb der Zelle wird die katalytische Aktivität der PFK durch eine Erhöhung der Protonenkonzentration (Ansäuerung) inhibiert, wodurch sich eine direkte Kontrolle der Glykolyse durch den intrazellulären pH-Wert ergibt. Das aus der Glykolyse entstandene Pyruvat kann nun in die Mitochondrien transportiert und dort in Citratzyklus (TCA) und anschließender oxidativer Phosphorylierung in der Atmungskette weiter metabolisiert werden. Alternativ kann Pyruvat, katalysiert durch das Enzym Laktatdehydrogenase (LDH), reversibel in Laktat umgewandelt werden, wobei das in der Glykolyse verbrauchte NAD+ regeneriert wird. Die Regulation der einzelnen Schüsselenzyme und damit der verschiedenen Stoffwechselwege hängt vom Zelltyp ab. So scheint in Astrozyten die Produktion von Glykogen und Laktat vorzuherrschen, während in Neuronen die aufgenommene Glukose vor allem im Pentosephosphatweg verstoffwechselt wird, und die Energiegewinnung über die “Verbrennung” von Laktat erfolgt.
Abb. 1:

Glukosestoffwechsel. Die Glykolyse bildet das Rückgrat des Kohlenhydratstoffwechsels sämtlicher eukaryotischer Lebewesen. Zusammen mit ihrem anabolen Zweig, dem Pentosephosphatweg, erfüllt sie drei essenzielle Funktionen: (1) Die Versorgung der Mitochondrien mit Treibstoff in Form von Pyruvat, (2) die Produktion von Bausteinen für die Biosynthese und (3) die Herstellung von Reduktionsmitteln für Biosynthese und Antioxidanzien. Den ersten Schritt der Glykolyse bildet die Phosphorylierung der Glukose zu Glukose-6-phosphat durch das Enzym Hexokinase (HEX). Durch diese irreversible Reaktion wird zum einen Glukose in der Zelle “gefangen” und angereichert; zum anderen dient Glukose-6-phosphat als Ausgangspunkt für verschiedene metabolische Pfade: (1) Im Rahmen der Glykogensynthese kann Glukose-6-phosphat zu Glykogen (“tierischer Stärke”) umgewandelt und gespeichert werden. Diese, durch das Enzym Glykogensynthase (GS) katalysierte Reaktion findet im Gehirn nahezu ausschließlich in Astrozyten statt. Bei Bedarf kann das Glykogen mittels des Enzyms Glykogenphosphorylase (GP) wieder mobilisiert und verstoffwechselt werden. (2) Über den Pentosephosphatweg dient Glukose-6-phosphat zur Produktion von Bausteinen für die Biosynthese und zur Regeneration des Reduktionsmittels Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH). Die Einspeisung von Glukose-6-phosphat in den Pentosephosphatweg wird durch das Enzym Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) kontrolliert. (3) In der Glykolyse wird Glukose-6-phosphat unter Gewinnung von Adenosintriphosphat (ATP) und der Umwandlung der oxidierten Form von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) in dessen reduzierte Form (NADH) zu Pyruvat verstoffwechselt. Kontrolliert wird die Glykolyse von drei irreversiblen Reaktionen, welche durch die Enzyme Hexokinase (HEX), Phosphofructokinase (PFK) und Pyruvatkinase (PK) katalysiert werden. Innerhalb der Zelle wird die katalytische Aktivität der PFK durch eine Erhöhung der Protonenkonzentration (Ansäuerung) inhibiert, wodurch sich eine direkte Kontrolle der Glykolyse durch den intrazellulären pH-Wert ergibt. Das aus der Glykolyse entstandene Pyruvat kann nun in die Mitochondrien transportiert und dort in Citratzyklus (TCA) und anschließender oxidativer Phosphorylierung in der Atmungskette weiter metabolisiert werden. Alternativ kann Pyruvat, katalysiert durch das Enzym Laktatdehydrogenase (LDH), reversibel in Laktat umgewandelt werden, wobei das in der Glykolyse verbrauchte NAD+ regeneriert wird. Die Regulation der einzelnen Schüsselenzyme und damit der verschiedenen Stoffwechselwege hängt vom Zelltyp ab. So scheint in Astrozyten die Produktion von Glykogen und Laktat vorzuherrschen, während in Neuronen die aufgenommene Glukose vor allem im Pentosephosphatweg verstoffwechselt wird, und die Energiegewinnung über die “Verbrennung” von Laktat erfolgt.

Die ANLS-Hypothese und der Transport von Laktat

Es besteht weitgehend Konsens in der Fachliteratur, dass Neurone deutlich mehr Energie verbrauchen als Gliazellen (Harris und Attwell, 2012), und daher wurde lange angenommen, dass sie auch das meiste an Glukose verarbeiten. Es wird aber seit etwa 20 Jahren die Frage diskutiert, ob sie Glukose direkt verarbeiten, um ihren Energiebedarf zu decken, oder ob sie einen Teil mit Laktat decken, den ihnen Astrozyten überlassen. Obwohl die ANLS-Hypothese (Abb. 2) nicht von allen geteilt wird (Dienel, 2014), hat es gerade in den letzten Jahren viele Befunde gegeben, die die ANLS-Hypothese nachhaltig unterstützen (zusammengefasst in Magistretti und Allaman, 2015; Barros und Deitmer, 2010). Die wichtigsten Indizien sind: (1) Astrozyten haben den direkteren Zugang zu den vom Blut gelieferten Nährstoffen einschließlich der Glukose; (2) Astrozyten besitzen die LDH-Isoform 5, die Pyruvat in Laktat umwandelt, und Neurone haben vorwiegend LDH-Isoform 1, die Laktat in Pyruvat umwandelt; (3) die zellabhängige Expression verschiedener Isoformen von Laktat-Transportern in Astrozyten und Neuronen sprechen für einen Transfer von Laktat von Astrozyten zu Neuronen (später mehr über diese Transporter); (4) Laktat kann synaptische und andere neuronale Funktionen in Abwesenheit von Glukose erhalten bzw. wiederherstellen (Schurr et al., 1988). Der Vorteil für Neurone, Laktat aufzunehmen, in Pyruvat umzuwandeln und dieses in den Mitochondrien zu verarbeiten, wäre, dass sie die aufwändige Glykolyse zumindest z. T. umgehen könnten. Denn es ist die oxidative Phosphorylierung, und nicht die Glykolyse, die in großer Menge ATP bildet, solange die Sauerstoffversorgung gewährleistet ist. Astrozyten hingegen könnten ihren geringeren Energieverbrauch auch weitgehend durch die Glykolyse decken. Zudem erlaubt die Energiegewinnung durch Laktat es den Neuronen, einen Teil der aufgenommenen Glukose nicht in der Glykolyse zu “verbrennen”, sondern im Pentosephosphatweg zur Herstellung von Antioxidantien und Ausgangsstoffen für die Biosynthese zu nutzen (Abb. 1).

Die Astrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttle-Hypothese. Die Astrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttle (ANLS)-Hypothese besagt, dass Astrozyten Glukose zu Laktat verstoffwechseln, welches an die Neurone transferiert und dort auch unter aeroben Bedingungen zur Energiegewinnung genutzt wird. Glukose wird von den Astrozyten, welche mit ihren Endfüßchen direkten Kontakt zu den Endothelzellen der Kapillaren haben, aus dem Blut aufgenommen. Die Aufnahme von Glukose erfolgt dabei über den Glukosetransporter (GLUT) Isoform 1. In den Astrozyten kann Glukose entweder als Glykogen gespeichert oder in der Glykolyse, unter Gewinnung von ATP, zu Pyruvat verstoffwechselt werden. Pyruvat wird anschließend durch das Enzym Laktatdehydrogenase Isoform 5 (LDH-5) in Laktat umgewandelt und an die Neurone transferiert. Hierzu wird das Laktat über die Monokarboxylat-Transporter (MCT) Isoform 1 und 4 aus den Astrozyten exportiert und über den MCT Isoform 2 in die Neurone importiert. In den Neuronen wird das Laktat dann mittels des Enzyms Laktatdehydrogenase Isoform 1 (LDH-1) wieder in Pyruvat umgewandelt und unter Gewinnung von ATP in Citratzyklus (TCA) und anschließender oxidativer Phosphorylierung metabolisiert. Neben Laktat nehmen Neurone auch Glukose aus dem Parenchym auf, welche sie über den Glukose-Transporter Isoform 3 importieren. Die aufgenommene Glukose kann entweder mittels Glykolyse, Citratzyklus und anschließender oxidativer Phosphorylierung zur Energiegewinnung genutzt, oder im Pentosephosphatweg (PPP) zur Produktion von Bausteinen für die Biosynthese und des Reduktionsmittels NADPH verwendet werden.
Abb. 2:

Die Astrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttle-Hypothese. Die Astrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttle (ANLS)-Hypothese besagt, dass Astrozyten Glukose zu Laktat verstoffwechseln, welches an die Neurone transferiert und dort auch unter aeroben Bedingungen zur Energiegewinnung genutzt wird. Glukose wird von den Astrozyten, welche mit ihren Endfüßchen direkten Kontakt zu den Endothelzellen der Kapillaren haben, aus dem Blut aufgenommen. Die Aufnahme von Glukose erfolgt dabei über den Glukosetransporter (GLUT) Isoform 1. In den Astrozyten kann Glukose entweder als Glykogen gespeichert oder in der Glykolyse, unter Gewinnung von ATP, zu Pyruvat verstoffwechselt werden. Pyruvat wird anschließend durch das Enzym Laktatdehydrogenase Isoform 5 (LDH-5) in Laktat umgewandelt und an die Neurone transferiert. Hierzu wird das Laktat über die Monokarboxylat-Transporter (MCT) Isoform 1 und 4 aus den Astrozyten exportiert und über den MCT Isoform 2 in die Neurone importiert. In den Neuronen wird das Laktat dann mittels des Enzyms Laktatdehydrogenase Isoform 1 (LDH-1) wieder in Pyruvat umgewandelt und unter Gewinnung von ATP in Citratzyklus (TCA) und anschließender oxidativer Phosphorylierung metabolisiert. Neben Laktat nehmen Neurone auch Glukose aus dem Parenchym auf, welche sie über den Glukose-Transporter Isoform 3 importieren. Die aufgenommene Glukose kann entweder mittels Glykolyse, Citratzyklus und anschließender oxidativer Phosphorylierung zur Energiegewinnung genutzt, oder im Pentosephosphatweg (PPP) zur Produktion von Bausteinen für die Biosynthese und des Reduktionsmittels NADPH verwendet werden.

Sicher scheint, dass beide Zelltypen, Neurone wie Astrozyten, sowohl Glykolyse als auch oxidative Phosphorylierung betreiben, aber, nach der ANLS-Hypothese, sind die Gewichte unterschiedlich verteilt; Neurone sind vorrangig oxidativ, und Astrozyten sind hauptsächlich glykolytisch aktiv. Die Gewichtung kann wahrscheinlich bei der Vielzahl verschiedener Subtypen von Neuronen wie Astrozyten sowie für Gehirnregionen unterschiedlich sein, mehr oder weniger stark oxidative Neurone und mehr oder weniger stark glykolytische Astrozyten, wobei glykolytische Neurone und oxidative Astrozyten wohl eher die Ausnahmen sind.

Eine entscheidende Rolle kommt nach der ANLS-Hypothese dem Transport von Laktat über die Zellmembranen zu, aus den Astrozyten heraus und in die Neurone hinein. Dieser Transport wird von drei Isoformen der Monocarboxylat-Transporterfamilie (MCT) durchgeführt, MCT1, MCT2 und MCT4, mit denen sich unsere Arbeitsgruppe in den letzten 20 Jahren ausführlich beschäftigt hat (Deitmer et al., 2015). Die MCT-Familie (SLC16) umfasst 14 Isoformen, von denen MCT1-4 Monocarboxylatanionen in einer 1 : 1 – Stöchiometrie mit H+ transportieren (Abb. 3 A). Der Transport ist also elektroneutral, d. h. er generiert keinen Strom über die Zellmembran. Einbau dieser MCTs in die Zellmembran und Transportaktivität werden durch Hilfsproteine vermittelt, und zwar Basigin (CD147) oder Embigin (GP70).

Es galt zunächst die Transporteigenschaften der MCTs für Laktat und andere Substrate zu charakterisieren, was wir durch heterologe Expression der MCT-Isoformen in Froscheizellen (Oozyten von Xenopus laevis) in Zusammenarbeit mit Stefan Bröer durchführten (Bröer et al., 1998, 1999; Dimmer et al., 2000). In Ergänzung dazu haben verschiedene Arbeitsgruppen die Bedeutung der MCTs für den Energiemetabolismus im Gehirn erarbeitet. MCT1 ist danach der ubiquitäre Laktattransporter in nahezu allen Geweben und Organen mit einer mittleren Affinität für Substrate (Km für Laktat 3–5 mM). MCT2 ist ein hochaffiner Laktattransporter (Km für Laktat 0,5–1 mM), und wird im Gehirn vor allem, möglicherweise ausschließlich, von Neuronen, vor allem in postsynaptischen Regionen, exprimiert. MCT4 ist ein niedrigaffiner Laktattransporter (Km für Laktat 17–35 mM) mit hoher Kapazität, der im Gehirn vorwiegend in Astrozyten exprimiert wird. Die Km-Werte legen nah, dass MCT1 sowohl für Import wie Export von Laktat in und aus den Zellen verantwortlich sein kann, während mittels MCT2 eher Aufnahme von Laktat und mittels MCT4 eher Abgabe von Laktat erfolgen könnte.

Wenn wir den Weg des Laktats im Gehirn, einerseits aus dem Blut ins Gehirnparenchym und anderseits von Astrozyten in die Neurone betrachten, so könnte Laktat über die Endothelzellen der Blutkapillaren mithilfe des MCT1 sowohl vom Blut ins Gehirn als auch vom Gehirn ins Blut transportiert werden. MCT2 in Neuronen würde eine Aufnahme von Laktat favorisieren, während MCT1 und MCT4 in Astrozyten Abgabe und Aufnahme von Laktat ermöglichen.

Monocarboxylat-Transporter: Stöchiometrie und Interaktion mit Carboanyhdrasen. (A) Die Monocarboxylat-Transporter (MCT) Isoform 1 bis 4 transportieren Monocarboxylate, wie Laktat, Pyruvat sowie die Ketonkörper Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat über die Zellmembran, wobei die Affinität der Transporter für die Substrate zwischen den einzelnen Isoformen variiert. Zudem vermitteln MCTs auch den Transport verschiedener Wirkstoffe mit ähnlicher Struktur, wie Valproinsäure (ein Antiepileptikum), Atorvastatin (Markennahmen Sortis®, Atorvalan®, Lipitor®, eingesetzt zur Senkung des Cholesterinspiegels), Nateglinid (Markenname Starlix®; ein Mittel gegen Typ-2-Diabetes) und Nikotinsäure über die Plasmamembran der Epithelzellen des Gastroentestinaltraktes und der Niere, sowie über die Blut-Hirn-Schranke. Der Transport der Monocarboxylat-Anionen erfolgt stets im Symport mit einem Proton (H+), ist also elektroneutral. Die Transportrichtung folgt den Substratgradienten, d. h. der Import oder Export der Monocarobxylate hängt von deren intra- und extrazellulären Konzentrationen sowie den intra- und extrazellulären pH-Werten ab. MCTs benötigen bestimmte Hilfsproteine, welche für die Lokalisation der Transporter in der Zellmembran und ihre Transportaktivität unerlässlich sind. Die Isoformen MCT1, MCT3 und MCT4 interagieren hierbei mit dem Protein CD147 (Basigin, EMMPRIN), während MCT2 primär mit GP70 (Embigin) interagiert. (B) MCTs können mit verschiedenen Isoformen von Carboanhydrasen (CAs) funktionelle Proteinkomplexe, sogenannte “Transport-Metabolons”, bilden, wodurch die Transportaktivität der MCTs gesteigert wird. So bildet beispielsweise MCT1 ein Transport-Metabolon mit den Carboanhydrasen CAII und CAIV, wobei die intrazelluläre CAII an den C-Terminus des Transporters bindet, während die extrazellulär lokalisierte CAIV vermutlich nicht direkt mit dem MCT, sondern mit dessen Hilfsprotein, CD147, interagiert. Im Gegensatz zu anderen Transport-Metabolons wird die Erhöhung der Transportrate der MCTs nicht durch die katalytische Aktivität der Carboanhydrasen vermittelt. Diese scheinen vielmehr als eine “Protonenantenne” für den MCT zu fungieren, welche den raschen Austausch von Protonen zwischen dem Transporter und verschiedenen protonierbaren Stellen in seiner unmittelbaren Umgebung vermittelt. Im Falle des Transport-Metabolons aus MCT1, CAII und CAIV würde während des Imports von Laktat CAIV Protonen von protonierbaren Stellen auf der extrazellulären Seite der Zellmembran abziehen und an den MCT1 abgeben, während auf der intrazellulären Seite CAII Protonen vom Transporter abziehen und an umliegende protonierbare Stellen weitergeben würde. Während des Exports von Laktat würde CAII auf der intrazellulären Seite dem Transporter Protonen zur Verfügung stellen, während CAIV diese auf der extrazellulären Seite wieder entfernt. Durch diesen Protonenshuttle würde der Protonengradient in unmittelbarer Nähe des Transporters stabilisiert und die Aktivität des Transporters erhöht.
Abb. 3:

Monocarboxylat-Transporter: Stöchiometrie und Interaktion mit Carboanyhdrasen. (A) Die Monocarboxylat-Transporter (MCT) Isoform 1 bis 4 transportieren Monocarboxylate, wie Laktat, Pyruvat sowie die Ketonkörper Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat über die Zellmembran, wobei die Affinität der Transporter für die Substrate zwischen den einzelnen Isoformen variiert. Zudem vermitteln MCTs auch den Transport verschiedener Wirkstoffe mit ähnlicher Struktur, wie Valproinsäure (ein Antiepileptikum), Atorvastatin (Markennahmen Sortis®, Atorvalan®, Lipitor®, eingesetzt zur Senkung des Cholesterinspiegels), Nateglinid (Markenname Starlix®; ein Mittel gegen Typ-2-Diabetes) und Nikotinsäure über die Plasmamembran der Epithelzellen des Gastroentestinaltraktes und der Niere, sowie über die Blut-Hirn-Schranke. Der Transport der Monocarboxylat-Anionen erfolgt stets im Symport mit einem Proton (H+), ist also elektroneutral. Die Transportrichtung folgt den Substratgradienten, d. h. der Import oder Export der Monocarobxylate hängt von deren intra- und extrazellulären Konzentrationen sowie den intra- und extrazellulären pH-Werten ab. MCTs benötigen bestimmte Hilfsproteine, welche für die Lokalisation der Transporter in der Zellmembran und ihre Transportaktivität unerlässlich sind. Die Isoformen MCT1, MCT3 und MCT4 interagieren hierbei mit dem Protein CD147 (Basigin, EMMPRIN), während MCT2 primär mit GP70 (Embigin) interagiert. (B) MCTs können mit verschiedenen Isoformen von Carboanhydrasen (CAs) funktionelle Proteinkomplexe, sogenannte “Transport-Metabolons”, bilden, wodurch die Transportaktivität der MCTs gesteigert wird. So bildet beispielsweise MCT1 ein Transport-Metabolon mit den Carboanhydrasen CAII und CAIV, wobei die intrazelluläre CAII an den C-Terminus des Transporters bindet, während die extrazellulär lokalisierte CAIV vermutlich nicht direkt mit dem MCT, sondern mit dessen Hilfsprotein, CD147, interagiert. Im Gegensatz zu anderen Transport-Metabolons wird die Erhöhung der Transportrate der MCTs nicht durch die katalytische Aktivität der Carboanhydrasen vermittelt. Diese scheinen vielmehr als eine “Protonenantenne” für den MCT zu fungieren, welche den raschen Austausch von Protonen zwischen dem Transporter und verschiedenen protonierbaren Stellen in seiner unmittelbaren Umgebung vermittelt. Im Falle des Transport-Metabolons aus MCT1, CAII und CAIV würde während des Imports von Laktat CAIV Protonen von protonierbaren Stellen auf der extrazellulären Seite der Zellmembran abziehen und an den MCT1 abgeben, während auf der intrazellulären Seite CAII Protonen vom Transporter abziehen und an umliegende protonierbare Stellen weitergeben würde. Während des Exports von Laktat würde CAII auf der intrazellulären Seite dem Transporter Protonen zur Verfügung stellen, während CAIV diese auf der extrazellulären Seite wieder entfernt. Durch diesen Protonenshuttle würde der Protonengradient in unmittelbarer Nähe des Transporters stabilisiert und die Aktivität des Transporters erhöht.

pH-Wert und Carboanhydrasen spielen besondere Rollen für MCT-Transportaktivität

Aufgrund des Kotransports von organischen Anionen mit Protonen spielt der pH-Wert im Gewebe, in den Zellen sowie der H+-Gradient über die Zellmembran eine wichtige regulatorische Rolle für die Aktivität von MCT1-4. So begünstigt eine extrazelluläre Ansäuerung den Transport von Laktat in die Zellen, andererseits kann Laktattransport aus den Zellen heraus oft nur gegen einen H+-Gradienten erfolgen, bedarf also eines robusten Laktatgradienten von innen nach außen. Die Regulation des cytosolischen pH-Wertes spielt eine wichtige Rolle für die Aktivität der MCTs wie für alle H+-gekoppelten Transportprozesse. Dafür ist in fast allen Zelltypen der Natrium-Protonen-Austausch (Na+/H+) zuständig, unterstützt durch verschiedene HCO3 --gekoppelte Transporter. In Gliazellen spielt hier der elektrogene Natrium-Bikarbonat- (Na+-HCO3 -) Kotransporter (NBCe1, SLC4A4), der 2 HCO3 - mit 1 Na+ membranpotenzialabhängig in beide Richtungen über die Zellmembran transportiert, eine herausragende Rolle. In kortikalen Astrozyten konnten wir eine überragende Beteiligung des NBCe1 an der cytosolischen pH-Regulation und pH-Pufferung feststellen (Theparambil et al., 2014; Theparambil und Deitmer, 2015), da der NBCe1 hocheffizient HCO3 - in die Zelle hinein oder aus der Zelle heraus trägt, abhängig vom elektrochemischen Gradienten für diesen Carrier. Wir konnten zeigen, dass der NBCe1, koexprimiert in Xenopus Oozyten, den Laktattransport durch MCT1 erhöht (Becker et al., 2004) und die Glykolyse in Astrozyten moduliert (Ruminot et al., 2011).

Damit sich beim Laktattransport Protonen nicht rasch auf der einen oder anderen Seite der Zellmembran anreichern, kommt die H+-Pufferstärke ins Spiel. Da H+ im Cytosol nur in sehr geringem Maße als freie Ionen vorliegen (30–100 nM) und überwiegend gebunden sind (10–30 mM), u. a. auch an intrazelluläre moblile H+-Puffermoleküle (HB), die recht langsam diffundieren, kann es recht schnell zur lokalen Anreicherung von H+/HB kommen. Solche lokalen H+-Anreicherungen wirken dann wie eine Bremse für den weiteren Transport von H+ und Laktat, der durch eine geringe Pufferstärke zunehmend verlangsamt würde. Alles, was die H+-Pufferstärke dagegen erhöht, begünstigt auch die Kapazität des Laktattransporters. Wesentlich an der Pufferstärke in Astrozyten ist der rasche Transport von HCO3 - mittels des NBCe1. Und hier kommen die Carboanhydrasen ins Spiel, die in einzigartiger Weise mit der Transportaktivität der MCTs kooperieren (Becker et al., 2011, 2014).

Carboanhydrasen (CA) liegen in zahlreichen Isoformen in fast allen Zellen und Organismen vor und katalysieren die reversible Hydration von Kohlendioxid (CO2), eine der wichtigsten biochemischen Reaktionen überhaupt (CO2 + H2O ←→ H+ + HCO3 -). Beim Menschen kennt man allein 15 CA-Isoformen, von denen einige cytosolisch, an/in Zellorganellen oder in der Zellmembran und extrazellulär aktiv sind. Offensichtlich spielt die Beschleunigung der Reaktion für Lebensvorgänge eine sehr wichtige Rolle, so wie bei der Atmung, der Nierenfunktion und in vielen Epithelien, und eben auch im Gehirn, wo vor allem die CA-Isoformen II, IV, XII und XIV vorliegen.

Koexpression von MCT1 und Carboanhydrase Isoform II (CAII), die aktivste und am weitesten verbreitete cytosolische Isoform, in Xenopus-Oozyten, führte zu unserer Überraschung zu einer deutlichen Steigerung des Laktattransports. Die Transportrate wurde um das 2–3-fache erhöht und ließ sich auch nicht durch Hemmung der katalytischen Aktivität der CAII unterdrücken. Eine enzymatisch inaktive CAII-Mutante steigerte die MCT1-Transportrate wie die Wildtyp-CAII; damit haben wir eine erste nicht-enzymatische Funktion der CA zeigen können (Becker et al., 2011, 2014). Wir überprüften daraufhin die Frage, wie spezifisch die Interaktion zwischen MCT und CA ist und fanden, dass auch MCT2 und MCT4 mit einigen, aber nicht allen untersuchten CA-Isoformen interagieren. Wir stellten fest, dass diese Wechselwirkungen isoform-spezifisch sind; so interagiert CAII mit MCT1 und MCT4, nicht aber mit MCT2, während die extrazellulären CAIV und CAIX die Transportaktivität aller drei MCT-Isoformen erhöht und CAI und CAIII mit keiner der untersuchten MCT-Isoformen wechselwirken.

Bei der Aufklärung der Wirkmechanismen dieses funktionellen “Transport-Metabolons” (Becker et al., 2014; Deitmer et al., 2015) stellte sich heraus, dass die CA an den MCT bindet und dadurch als eine Art “Protonenantenne” die lokale H+-Pufferstärke erhöht (Abb. 3 B) (Becker et al., 2011; Noor et al., 2015; Deitmer et al., 2015). Wir konnten dann zeigen, dass diese nicht-enzymatische Wechselwirkung zwischen MCT und CA nicht nur im heterologen Expressionssystem (Frosch-Oozyte) funktioniert, sondern auch in Astrozyten der Maus (Stridh et al., 2012).

Schlußfolgerungen

Die globale Energieversorgung des Gehirns wie die auf zellulärer Ebene stellen komplexe Systeme von Stoffwechsel- und Transportprozessen dar, die hochgradig reguliert werden. Die pH-Werte im Gehirnparenchym wie in den Zellen spielen bei diesen Vorgängen eine herausragende Rolle. Wir sind erst in den Anfängen, die Proteinnetzwerke zu verstehen, die die Verteilung von Nährstoffen und Energieträgern effizient gestalten. Da viele neurologische Erkrankungen direkt oder indirekt mit der Energieversorgung der Zellen und ganzer Hirnareale gekoppelt sind, könnten Metabolit-Transport, Stoffwechselwege und pH-Regulation mögliche Ziele therapeutischer Medikamente sein. Wir müssen aber noch mehr verstehen, vor allem über die unterschiedliche Ausprägung der hier beschriebenen Vorgänge in verschiedenen Hirngebieten und über die Möglichkeiten von gezielten Eingriffen in diese Prozesse. Es scheint sicher, dass Energiemetabolismus und Energieverteilung im Gehirn auch in Zukunft von herausragendem Interesse für die Neurobiologie wie für die klinische Neurologie sein werden.

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About the article

Joachim W. Deitmer

Joachim W. Deitmer ist Senior-Forschungsprofessor am Fachbereich Biologie der TU Kaiserslautern. Er leitete von 1989 bis 2015 die Abteilung für Allgemeine Zoologie an der TU. Seine Forschung hat sich mit Membrantransport von Laktat, Bikarbonat und Protonen sowie mit Kalzium-, pH- und Bikarbonat-Regulation und –Signalling in Gliazellen beschäftigt; im Fokus standen vor allem Monocarboxylat-Transporter (MCT), Natrium-Bikarbonat Kotransporter (NBC) und Carboanhydrasen.

Shefeeq M. Theparambil

Shefeeq M. Theparambil hat einen M.Sc. in Biophysik (Bangalore, Indien) erworben und hat ab 2010 in Deitmers Labor promoviert und war dort von 2014 bis 2016 Postdoc. Seine Forschung beschäftigt sich mit der Regulation von pH und Bikarbonat in Astrozyten und ihre funktionellen Auswirkungen auf den Metabolismus.

Iván Ruminot

Iván Ruminot hat in L.F. Barros‘ Labor promoviert und war danach von 2012 bis 2015 Postdoc in Deitmers Labor. Seine Forschung hat sich auf die funktionelle Wechselwirkungen zwischen pH und Laktat- und Glukosemetabolismus in Astrozyten konzentriert. Er arbeitet derzeit als Leiter einer Nachwuchsgruppe am CECS in Valdivia, Chile.

Holger M. Becker

Holger M. Becker hat 2005 in Deitmers Labor promoviert; nach einigen Jahren Postdoc war er Juniorprofessor am Fachbereich Biologie der TU Kaiserslautern und habilitierte sich dort auch 2015. In seiner Forschung hat er sich mit funktionellen Proteinwechselwirkungen zwischen Monocarboxylat-Transportern und Carboanhydrasen und ihre Auswirkungen auf den Energiemetabolismus beschäftigt, zunächst vorwiegend in Xenopus-Oocyten, seit einigen Jahren auch in Tumorzellen.


Published Online: 2017-02-10

Published in Print: 2017-02-01


Citation Information: e-Neuroforum, Volume 23, Issue 1, Pages 2–12, ISSN (Online) 1868-856X, ISSN (Print) 0947-0875, DOI: https://doi.org/10.1515/nf-2016-1102.

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