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Neuroforum

Organ der Neurowissenschaftlichen Gesellschaft

Editor-in-Chief: Wahle, Petra


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ISSN
2363-7013
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Volume 23, Issue 3

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Spannungsgesteuerte Natriumkanäle und Schmerz

Carla Nau
  • Corresponding author
  • Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck, Deutschland, Tel: +49 451 50040701, Fax: +49 451 50040704
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/ Enrico Leipold
  • Zentrum für Molekulare Biomedizin, Lehrstuhl für Biophysik, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Hans-Knöll-Straße 2, 07745 Jena, Deutschland, Tel: +49 3641 9395654, Fax: +49 3641 9395652
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Published Online: 2017-09-11 | DOI: https://doi.org/10.1515/nf-2017-0017

Zusammenfassung

Schmerzhafte Reize werden von spezialisierten Nervenzellen, den sog. Nozizeptoren, registriert und in Aktionspotenziale übersetzt, die entlang afferenter Bahnen in das zentrale Nervensystem gelangen und dort als Schmerz interpretiert werden. Spannungsgesteuerte Natriumkanäle (NaV-Kanäle) sind für die Funktion der Nozizeptoren von entscheidender Bedeutung, denn sie generieren die Aktionspotenziale und sorgen für deren gerichtete Fortleitung. Die besondere Rolle der Kanalsubtypen NaV1.7, NaV1.8 und NaV1.9 für die Fortleitung nozizeptiver Signale wurde in den vergangenen Jahren in einer Vielzahl von Studien herausgearbeitet, die genetisch bedingte Fehlfunktionen dieser Kanäle mit verschiedenen Schmerzerkrankungen assoziieren. Im Folgenden wird ein Überblick über Aufbau und Funktionsweise der Isoformen NaV1.7, NaV1.8 und NaV1.9 gegeben, die mit ihnen assoziierten Krankheitsbilder vorgestellt sowie gegenwärtige und zukünftige NaV-basierte Strategien zur Schmerzbehandlung diskutiert.

Schlüsselwörter: Analgesie; chronische Schmerzen; Ionenkanäle; Neuropathien; Natriumkanal

Einleitung

Nerven- und Muskelzellen kommunizieren mithilfe elektrischer Signale, sogenannter Aktionspotenziale, die sich entlang ihrer Zellmembranen als kontrollierte Auslenkungen des Membranpotenzials fortpflanzen. Aktionspotenziale sind dabei die Folge einer zeitlich koordinierten Änderung der Leitfähigkeit der Zellmembran erregbarer Zellen, die wiederum auf dem geordneten Öffnen und Schließen spannungsabhängiger Ionenkanalproteine basiert. In der Körperperipherie können Aktionspotenziale Fortpflanzungsgeschwindigkeiten von über 100 m/s erreichen und bilden damit die Grundlage der schnellen Informationsübertragung entlang von Nerven- und Muskelzellen. Spannungsgesteuerte Natriumkanäle (NaV-Kanäle) initiieren Aktionspotenziale und stellen zugleich deren gerichtete Ausbreitung sicher (Catterall, 1992). Die dafür maßgeblichen Eigenschaften der NaV-Kanäle, ihr spannungsabhängiges Öffnen, ihre schnelle Inaktivierung sowie ihre hohe Ionenselektivität, wurden bereits 1952 von Hodgkin und Huxley allein anhand elektrophysiologischer Experimente mit Nervenzellen abgeleitet. Aufgrund der zentralen Rolle der NaV-Kanäle bei der elektrischen Signalleitung ist es nicht verwunderlich, dass Fehlfunktionen dieser Kanalproteine, die z. B. durch Defekte in den Kanal-kodierenden Genen hervorgerufen werden können, eine Reihe teilweise sehr schwerwiegender neurologischer und muskulärer Erkrankungen verursachen (George, 2005, Eijkelkamp et al., 2012).

Defekte der bevorzugt in peripheren Afferenzen exprimierten NaV-Kanäle beeinflussen in erheblichem Maße den Schmerzphänotyp betroffener Patienten, wobei das Spektrum von kompletter Schmerzfreiheit bis hin zu chronischen Schmerzsyndromen reicht.

Struktur und Funktionsweise spannungsgesteuerter Natriumkanäle

NaV-Kanäle sind stark prozessierte gewebespezifische Proteinkomplexe (Abb. 1), die sich aus einer großen (ca. 260 kDa) porenbildenden α-Untereinheit und bis zu zwei kleineren (ca. 30−40 kDa) akzessorischen β-Untereinheiten zusammensetzen (Catterall, 2000). Die α-Untereinheit stellt das eigentliche Kanalprotein dar, die β-Untereinheiten übernehmen regulatorische Funktionen. Im Menschen kodieren neun Gene (SCN1A−5A, SCN8A−11A) für die homologen α-Untereinheiten NaV1.1–NaV1.9 sowie vier Gene (SCN1B−4B) für die β-Untereinheiten NaVβ1−NaVβ4. Phylogenetischen Untersuchungen zu Folge sind die einzelnen Gene der α- und β-Untereinheiten bereits sehr früh in der Evolution der Vertebraten durch wiederholte Genduplikationen aus je einem gemeinsamen Vorläufergen entstanden (Plummer and Meisler, 1999; Goldin, 2002).

Die α-Untereinheiten von Säugern bestehen aus einem Proteinstrang, der mehr als 2000 Aminosäuren umfassen kann und die Zellmembran 24-mal durchspannt (Abb. 1b, c). Jeweils sechs aufeinanderfolgende Transmembranhelices (S1−S6) organisieren sich zu einer der vier homologen Domänen (DI–DIV), die sich im Uhrzeigersinn zu einem Pseudotetramer mit einer zentralen Na+-selektiven Pore zusammenlagern (Sato et al., 1998). Die Transmembranhelices S5 und S6 der einzelnen Domänen fungieren als porenbildende Strukturen: Sie kleiden die Wände der Kanalpore aus und umschließen den ringförmigen Na+-Selektivitätsfilter, der von den konservierten Aminosäuren Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin und Alanin (DEKA-Motiv) in den S5/S6-Porenschleifen gebildet wird (Heinemann et al., 1992). Die Transmembranhelices S1−S4 jeder Domäne assemblieren hingegen zu beweglichen Spannungssensoren, die eigentlichen Schaltladungen konzentrieren sich in Form positiv geladener Aminosäuren in den S4-Helices (Stühmer et al., 1989). Die Spannungssensoren registrieren Änderungen des Membranpotenzials und induzieren Konformationsänderungen, die bei Depolarisation zum Öffnen und bei Repolarisation zum Schließen der Kanalpore führen. Das eigentliche Aktivierungstor der NaV-Kanäle ist eine durch die Spannungssensoren steuerbare Engstelle auf der intrazellulären Seite der Pore (Shen et al., 2017).

Des Weiteren unterliegen NaV-Kanäle einem schnellen (Millisekunden) Inaktivierungsprozess, der auf einem Verschluss der intrazellulären Seite der Kanalpore durch die konservierte hydrophobe Triade Isoleucin-Phenylalanin-Methionin (IFM-Motiv) im DIII/DIV-Linker beruht (West et al., 1992). Ein davon abgrenzbarer langsamer Inaktivierungsprozess basiert auf reversiblen Konformationsänderungen der Kanalpore und ist durch eine besonders langsam verlaufende Rückkehr zur aktivierbaren Kanalkonformation gekennzeichnet (Vilin and Ruben, 2001).

Die β-Untereinheiten der NaV-Kanäle sind mit nur einem Transmembrandurchgang vergleichsweise einfach aufgebaut. Als typische Typ-1-Transmembranproteine verfügen sie über einen extrazellulären N-Terminus und einen intrazellulären C-Terminus. Mithilfe ihrer extrazellulären Domänen, die strukturelle Ähnlichkeiten zu Immunglobulinen aufweisen, stellen sie Kontakte zur extrazellulären Matrix her und vermitteln die Immobilisierung und Clusterbildung der Kanalkomplexe in den Membranen (Xiao et al., 1999). Abhängig von der spezifischen Zusammensetzung der Kanalkomplexe steigern β-Untereinheiten aber auch die Membranlokalisation der NaV-α-Untereinheiten und modulieren ihr Schaltverhalten (Chen and Cannon, 1995; Yu and Catterall, 2003; Brackenbury and Isom, 2011).

Aufbau und Eigenschaften spannungsgesteuerter NaV-Kanäle.a Die Familie der humanen NaV-Kanäle umfasst neun gewebespezifische α-Untereinheiten (NaV1.1–1.9) mit hoher Aminosäure-Sequenzhomologie. Die schmerzrelevanten Subtypen NaV1.7–1.9 wurden farblich hervorgehoben.b Repräsentative Stromantworten der Kanalproteine NaV1.7–1.9 bei einer Membranspannung von -20 mV. Hinsichtlich ihrer Schaltkinetiken unterscheiden sich die einzelnen NaV-Subtypen deutlich voneinander.c Die Darstellung zeigt schematisch die Membrantopologie der NaV-Kanäle mit den 4 homologen Domänen DI–IV der α-Untereinheit. Die positiven Schaltladungen in den S4-Helices der Spannungssensoren sowie das für die Kanalinaktivierung verantwortliche IFM-Motiv sind angedeutet.d Sicht von oben auf das dreidimensionale Strukturmodell (5X0M.pdb) der α-Untereinheit des NaV-Kanals NaVPaS aus der amerikanischen KüchenschabePeriplaneta americana (Shen et al., 2017). Ausgeprägte Sequenzhomologien legen für die humanen NaV-Kanäle eine ähnliche Raumstruktur nahe. Es sind die 4 homologen Kanaldomänen ohne die verbindenden intrazellulären Linker gezeigt. In Domäne I wurden die Transmembranhelices S1−S6 exemplarisch gekennzeichnet, die Farbgebung entspricht der inc.
Abb. 1

Aufbau und Eigenschaften spannungsgesteuerter NaV-Kanäle.a Die Familie der humanen NaV-Kanäle umfasst neun gewebespezifische α-Untereinheiten (NaV1.1–1.9) mit hoher Aminosäure-Sequenzhomologie. Die schmerzrelevanten Subtypen NaV1.7–1.9 wurden farblich hervorgehoben.b Repräsentative Stromantworten der Kanalproteine NaV1.7–1.9 bei einer Membranspannung von -20 mV. Hinsichtlich ihrer Schaltkinetiken unterscheiden sich die einzelnen NaV-Subtypen deutlich voneinander.c Die Darstellung zeigt schematisch die Membrantopologie der NaV-Kanäle mit den 4 homologen Domänen DI–IV der α-Untereinheit. Die positiven Schaltladungen in den S4-Helices der Spannungssensoren sowie das für die Kanalinaktivierung verantwortliche IFM-Motiv sind angedeutet.d Sicht von oben auf das dreidimensionale Strukturmodell (5X0M.pdb) der α-Untereinheit des NaV-Kanals NaVPaS aus der amerikanischen KüchenschabePeriplaneta americana (Shen et al., 2017). Ausgeprägte Sequenzhomologien legen für die humanen NaV-Kanäle eine ähnliche Raumstruktur nahe. Es sind die 4 homologen Kanaldomänen ohne die verbindenden intrazellulären Linker gezeigt. In Domäne I wurden die Transmembranhelices S1−S6 exemplarisch gekennzeichnet, die Farbgebung entspricht der inc.

NaV-Kanäle nozizeptiver Afferenzen

Schmerzreize werden im Organismus durch freie Nervenendigungen spezialisierter sensorischer Neurone, den sogenannten Nozizeptoren, registriert und – kodiert als Aktionspotenziale – entlang langer Axone über das Rückenmark ins Gehirn übermittelt. Die Somata der Nozizeptoren befinden sich in den dorsalen Hinterwurzelganglien (DRGs) und entsenden ihre sensiblen Axone in die jeweiligen Körpersegmente. Es lassen sich schnell leitende myelinisierte Aδ-Fasern sowie die kleinkalibrigen, langsam leitenden C-Fasern unterscheiden.

In adulten Nozizeptoren dominieren vor allem die NaV-Subtypen NaV1.7, NaV1.8 und NaV1.9 (Abb. 1a). Aδ- und C-Fasern besitzen jedoch unterschiedliche NaV-Expressionsprofile. Während NaV1.7 und NaV1.8 sowohl in Aδ- als auch in C-Fasern vorkommen, werden NaV1.9-Kanäle bevorzugt in C-Faserneuronen exprimiert (Akopian et al., 1996; Djouhri et al., 2003).

Trotz ausgeprägter Sequenzhomologie unterscheiden sich NaV1.7–1.9 in wesentlichen Eigenschaften wie ihrem spannungsabhängigen Öffnungsverhalten und ihrer Schaltkinetik (Abb. 1b). Aufgrund dieser funktionellen Unterschiede übernehmen die einzelnen Subtypen spezifische, zum Teil nicht-redundante Funktionen in Nozizeptoren. NaV1.7-Kanäle sind hauptsächlich in der initialen Transduktionsphase von Bedeutung. Als Schwellenwertkanäle öffnen sie bereits bei unterschwelliger Depolarisation der Zellmembran und heben das Membranpotenzial bis zu seinem spezifischen Schwellenwert an (Rush et al., 2007). Nach Erreichen des Schwellenwertes öffnen schlagartig (< 100 µs) die nachgeschalteten NaV1.8-Kanäle und der damit verbundene Einstrom von Na+-Ionen löst ein Aktionspotenzial aus (Renganathan et al., 2001; Blair and Bean, 2003). Die daran anschließende schnelle, IFM-vermittelte Inaktivierung der Kanäle beendet den Na+-Einstrom, und das mit nur kurzer Verzögerung einsetzende Öffnen spannungsgesteuerter Kaliumkanäle führt zum Ausstrom von K+-Ionen und leitet die Repolarisationsphase des Aktionspotenzials ein. Anders als NaV1.7 und NaV1.8 sind NaV1.9-Kanäle bereits beim Ruhemembranpotenzial (ca. -60 mV) aktiv und verfügen über eine vergleichsweise langsame Inaktivierungskinetik. Aufgrund dieser funktionellen Besonderheiten sind NaV1.9-Kanäle sehr wahrscheinlich nicht direkt an der Entstehung von Aktionspotenzialen beteiligt. Vielmehr scheinen NaV1.9-Kanäle das Ruhemembranpotential relativ zu seinem Schwellenwert zu beeinflussen und auf diese Weise die Erregbarkeit der C-Faserneurone zu modulieren (Herzog et al., 2001).

NaV-assoziierte Schmerzerkrankungen

Genmutationen, die zur fehlerhaften Funktion oder Expression der Kanalsubtypen NaV1.7–1.9 führen, verursachen Erkrankungen, die vor allem die Erregungsleitung peripherer Nerven und damit auch die Fortleitung schmerzhafter Reize beeinflussen. Diese Schmerzerkrankungen gehören zwar zu den seltenen Erkrankungen (Prävalenz < 1 : 10.000), sie gewähren aber grundlegende Einblicke in die humane Schmerzphysiologie und attestieren den NaV-Kanälen großes Potenzial als Zielmoleküle zukünftiger Strategien zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen.

NaV1.7

Bis heute wurden mehr als 40 Mutationen im NaV1.7-kodierenden Gen SCN9A beschrieben und deren Auswirkungen auf die Kanalfunktionen untersucht. Die meisten dieser Mutationen werden autosomal dominant vererbt, führen zur Überfunktion der NaV1.7-Kanäle und in der Folge zur Übererregbarkeit der Nozizeptoren (Dib-Hajj et al., 2013).Die Überfunktion der NaV1.7-Kanäle kann sich in zwei klinisch unterscheidbaren Krankheitsentitäten manifestieren, nämlich einerseits als primäre Erythromelalgie (PE, Primary Erythromelalgia, OMIM 133020) und andererseits als das sogenannte paroxysmale extreme Schmerzsyndrom (PEPD, Paroxysmal Extreme Pain Disorder, OMIM 167400). Beide Krankheitsbilder sind durch schubhafte Schmerzattacken gekennzeichnet, die bei der PE vorwiegend symmetrisch in den Füßen und Unterschenkeln auftreten und von Rötung und Überwärmung begleitet werden. Anstrengung, langes Stehen und Exposition gegenüber Wärme provoziert bei der PE die Attacken. Die Symptome treten erstmals in der Kindheit oder im jungen Erwachsenenalter auf und nehmen mit dem Alter an Schwere und Ausdehnung zu. PEPD dagegen ist gekennzeichnet durch rektale, okkuläre und submandiuläre Schmerzattacken, die von Rötungen in diesen Körperarealen begleitet sind. Die Krankheit beginnt in der Neonatalperiode oder in der Kindheit.

Beide Erkrankungen korrelieren mit jeweils spezifischen Kanalfehlfunktionen (Dib-Hajj et al., 2013). PE wird durch Mutationen hervorgerufen, die die Spannungsabhängigkeit der Kanalaktivierung zu hyperpolarisierten Potenzialen verschieben und damit die Aktivierungsschwelle der NaV1.7-Kanäle herabsetzen. Als Resultat der gesteigerten Kanalaktivierung sinkt die Reizschwelle der Nozizeptoren zum Auslösen eines Aktionspotenzials. PEPD beruht auf Mutationen, die vor allem die Inaktivierung der Kanalproteine abschwächen und so die effektive Verfügbarkeit der NaV1.7-Kanäle erhöhen. Es ist noch ungeklärt, warum sich diese verschiedenen Kanalfehlfunktionen in verschiedenen klinischen Symptomen niederschlagen, obwohl sie grundsätzlich beide die Erregbarkeit nozizeptiver Neurone steigern.

Das vollständige Fehlen funktionstüchtiger NaV1.7-Kanäle führt dagegen zur angeborenen Analgesie (CIP, Congenital Inability to experience Pain, OMIM 243000) (Cox et al., 2006). Die CIP setzt einen bi-allelischen Funktionsverlust der NaV1.7-Kanäle voraus und ist folglich mit nur wenigen dokumentierten Fällen äußerst selten (< 30 dokumentierte Fälle weltweit). Die Betroffenen werden als normal intelligent beschrieben, weisen aber Folgen häufiger und spät erkannter und/oder behandelter Verletzungen wie Lippen- und Zungenbisse, Frakturen, Prellungen, Schnitte und Verbrühungen auf. Betroffene Patienten zeigen außerdem eine Anosmie, die auf eine nicht-redundante Funktion der NaV1.7-Kanäle im olfaktorischen System beruht (Weiss et al., 2011). Andere sensorische Modalitäten (Berührung, Wärme- und Kälteempfinden, Propriozeption usw.) scheinen intakt zu sein, und es besteht keine Assoziation mit sensorischen oder autonomen Neuropathien.

NaV1.8

Im Vergleich zu anderen NaV-Subtypen ist der Prozess der langsamen Inaktivierung bei NaV1.8-Kanälen kaum ausgeprägt, d. h. sie verharren nur kurz im inaktivierten Zustand bevor sie vergleichsweise schnell in eine geschlossene aktivierbare Konformation übergehen. Diese Eigenschaft der NaV1.8-Kanäle befähigt Nozizeptoren zum Feuern schneller Aktionspotenzialfolgen – wie sie zur Übertragung sensorischer Information notwendig sind (Han et al., 2015). Ein weiteres Charakteristikum der NaV1.8-Kanäle ist ihre Kälteunempfindlichkeit, die ihre Funktionalität und damit die Schmerzreizleitung auch bei niedrigen Temperaturen sicherstellt (Zimmermann et al., 2007).

Bis heute wurden ausschließlich chronische Schmerzformen, die dem klinischen Bild der Kleinfaserneuropathien (SFN, Small Fiber Neuropathy) zuzuordnen sind, mit Mutationen im NaV1.8-kodierenden Gen SCN10A assoziiert (Faber et al., 2012; Huang et al., 2013; Dabby et al., 2015). Diese Mutationen bewirken proexzitatorische Veränderungen der Kanalfunktionen, die entweder durch eine Verschiebung der Spannungsabhängigkeit der Kanalöffnung hin zu hyperpolarisierten Potenzialen oder durch einen beschleunigten Übergang der Kanäle von ihrer inaktivierten in eine aktivierbare Konformation gekennzeichnet sind. Es resultiert eine Übererregbarkeit der Nozizeptoren.

Eine assoziierte Schmerzerkrankung ist als familiäres episodisches Schmerzsyndrom 2 (FEPS2, Familial Episodic Pain Syndrome-2, OMIM 615551) beschrieben. Sie beginnt im Erwachsenenalter und ist gekennzeichnet durch plötzliches Brennen und intensiven Juckreiz in den Füßen und Händen. Die Erkrankung kann von Allodynie und Hyperalgesie in den Extremitäten begleitet sein, die intraepidermale Dichte myelinisierter und unmyelinisierter dünner Nervenfasern ist stark reduziert.

Funktionsveränderungen von NaV1.9-Kanälen am Beispiel der mit kältesensitiven peripheren Schmerzen assoziierten Mutation p.V1184A.a Spannungsabhängigkeiten der Aktivierung und Inaktivierung von NaV1.9- und NaV1.9-V1184A-Kanälen. Die Mutation p.V1184A steigert die Aktivität der NaV1.9-Kanäle indem sie einerseits die Kanalaktivierung zu hyperpolarisierten Potenzialen verschiebt und andererseits die Kanalinaktivierung abschwächt. Die Überlappung von Aktivierung und Inaktivierung (eingefärbte Flächen) markiert dabei den Spannungsbereich basaler Kanalaktivität (sog. window current).bRuhemembranpotenzial (RMP) muriner DRG-Neurone, in die entweder humane NaV1.9- oder NaV1.9-V1184A-Kanäle eingebracht wurden.c Repräsentative Aktionspotenzialfolgen muriner DRG-Neurone, die entweder NaV1.9 oder NaV1.9-V1184A exprimieren, ausgelöst durch eine Strominjektion von 60 pA über 2 Sekunden. Die Anwesenheit von NaV1.9-V1184A-Kanälen bewirkt eine Zunahme der Feuerrate. Die gezeigten Daten wurden aus Leipold et al. (2015) entnommen und für diese Darstellung angepasst.
Abb. 2

Funktionsveränderungen von NaV1.9-Kanälen am Beispiel der mit kältesensitiven peripheren Schmerzen assoziierten Mutation p.V1184A.a Spannungsabhängigkeiten der Aktivierung und Inaktivierung von NaV1.9- und NaV1.9-V1184A-Kanälen. Die Mutation p.V1184A steigert die Aktivität der NaV1.9-Kanäle indem sie einerseits die Kanalaktivierung zu hyperpolarisierten Potenzialen verschiebt und andererseits die Kanalinaktivierung abschwächt. Die Überlappung von Aktivierung und Inaktivierung (eingefärbte Flächen) markiert dabei den Spannungsbereich basaler Kanalaktivität (sog. window current).bRuhemembranpotenzial (RMP) muriner DRG-Neurone, in die entweder humane NaV1.9- oder NaV1.9-V1184A-Kanäle eingebracht wurden.c Repräsentative Aktionspotenzialfolgen muriner DRG-Neurone, die entweder NaV1.9 oder NaV1.9-V1184A exprimieren, ausgelöst durch eine Strominjektion von 60 pA über 2 Sekunden. Die Anwesenheit von NaV1.9-V1184A-Kanälen bewirkt eine Zunahme der Feuerrate. Die gezeigten Daten wurden aus Leipold et al. (2015) entnommen und für diese Darstellung angepasst.

NaV1.9

Untersuchungen zur Schmerzphysiologie dieser Kanäle beruhten zunächst hauptsächlich auf dem Knock-out des scn11a-Gens von Mäusen sowie des RNA-vermittelten Knock-downs in Ratten (Priest et al., 2005; Amaya et al., 2006; Lolignier et al., 2011). In beiden Herangehensweisen präsentierten sich die Tiere mit einer reduzierten inflammatorischen Hyperalgesie. Offensichtlich stimulieren Entzündungsmediatoren wie Bradykinin, Histamin, Norepinephrin oder ATP die Aktivität der NaV1.9-Kanäle über G-Protein-vermittelte Signalwege und steigern so die Erregbarkeit der Nozizeptoren (Maingret et al., 2008; Ritter et al., 2009). Heterolog exprimierte humane NaV1.9-Kanäle unterliegen einer ähnlichen Regulation, sodass vermutlich NaV1.9-Kanäle auch im Menschen in entzündliche Schmerzprozesse eingebunden sind (Östman et al., 2008; Vanoye et al., 2013).

Weitere Einblicke zur Rolle von NaV1.9 in der Nozizeption konnten durch eine Reihe von Gain-of-function-Mutationen im SCN11A-Gen von Schmerzpatienten gewonnen werden, von denen bis heute ca. 10 Mutationen experimentell untersucht wurden.

Die bei mehreren Mitgliedern zweier chinesischer Familien beschriebene Erkrankung (Zhang et al., 2013) wurde als familiäres episodisches Schmerzsyndrom 3 (FEPS3, OMIM 615552) beschrieben und ist charakterisiert durch einen Beginn in früher Kindheit mit intensiven episodischen Schmerzen, die vor allem die distalen unteren, gelegentlich aber auch die oberen Extremitäten betreffen. Die Schmerzen dauern mehrere Tage an, werden durch Müdigkeit verstärkt, sind von autonomen Symptomen wie Schwitzen begleitet und können durch antiinflammatorische Medikamente gelindert werden. Die Symptome verschwinden mit zunehmendem Alter.

Auch in einer größeren Kohorte von Patienten mit schmerzhafter peripherer Neuropathie wurden Gain-of-function-Mutationen im Gen SCN11A gefunden (Huang et al., 2014). Betroffene Individuen zeigten ab dem 40. Lebensjahr Symptome peripherer Neuropathie wie Taubheit, Kribbeln, Brennen und Schmerzen in den Füßen und Händen, die von autonomer Dysfunktion (Hyperhidrosis, Diarrhoe, trockener Mund, trockene Augen) begleitet werden. Die intraepidermale Nervenfaserdichte ist normal bis leicht reduziert.

Bemerkenswert ist die Temperaturabhängigkeit der Schmerzwahrnehmung betroffener Patienten, besonders im Vergleich zur PE. NaV1.9-abhängige Schmerzattacken können bei einigen Patienten durch Kälte ausgelöst und verstärkt sowie durch Wärmeapplikation auf betroffene Körperareale gelindert werden (Huang et al., 2014; Leipold et al., 2015; Okuda et al., 2016). Untersuchungen der mit kältesensitiven Schmerzattacken assoziierten NaV1.9-Mutante p.V1184A legen zudem nahe, dass hyperaktive NaV1.9-Kanäle die kälteinduzierte Dämpfung der Erregbarkeit nozizeptiver Neurone abschwächen, was sich mit der Temperaturempfindlichkeit der Schmerzwahrnehmung betroffener Individuen gut in Einklang bringen lässt (Leipold et al., 2015). Experimente mit nozizeptiven Neuronen aus Ratten bestätigen zudem, dass NaV1.9-Kanäle die Signale Nozizeptor-spezifischer Kälterezeptoren aufgreifen und verstärken können (Lolignier et al., 2015). Demnach ist es denkbar, dass hyperaktive NaV1.9-Kanäle eine Überreaktion auf unterschwellige Kältereize hervorrufen und so kältebedingte Schmerzattacken auslösen und verstärken können.

Im Gegensatz dazu stehen Fehlfunktionen der NaV1.9-Kanäle, die zum Krankheitsbild der hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien Typ 7 (HSAN7, Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy Type 7, OMIM 615548) führen und mit kongenitaler Analgesie einhergehen. Bis heute wurden drei dieser mit Analgesie assoziierten SCN11A-Mutationen identifiziert, die zu nahezu identischer Symptomatik führen (Leipold et al., 2013; Phatarakijnirund et al., 2015; King et al., 2017). Die betroffenen Individuen leiden unter ausgeprägten selbst zugefügten Verletzungen (Hautläsionen, Lippen- und Zungenbisse, Extremitätenfehlstellungen aufgrund unbemerkter Frakturen) und deren Folgen. Neben einer milden Muskelschwäche und einer Hyperhidrose bereiten außerdem Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Traktes Komplikationen, die eine parenterale Ernährung erforderlich machen können. Auch hier bedingen die zugrunde liegenden Mutationen komplexe proexzitatorische Überfunktionen der NaV1.9-Kanäle. So führt die Analgesie-auslösende Mutation p.L811P zur verstärkten Aktivierung der NaV1.9-Kanäle bei hyperpolarisierten Membranpotenzialen und verzögert zusätzlich dazu die IFM-abhängige Kanalinaktivierung (Leipold et al., 2013). Wie Untersuchungen dieser Kanalmutante in murinen DRG-Neuronen zeigten, resultieren diese per se proexzitatorischen Funktionsveränderungen zwar zunächst in einer Hyperaktivität der Neurone, führen aber in längeren Aktivitätsphasen zur Dämpfung der elektrischen Erregbarkeit (Leipold et al., 2015). Für eine der beiden weiteren Analgesie assoziierten NaV1.9-Mutanten (p.L396P) wurde ebenfalls ein Gain-of-function-Mechanismus auf Kanalebene nachgewiesen (King et al., 2017), während die funktionelle Analyse der Mutante p.L1302F (Phatarakijnirund et al., 2015) noch aussteht. Alle drei Analgesie auslösenden Aminosäuresubstitutionen befinden sich in den distalen Enden der S6-Helices in DI (p.L396P), DII (p.L811P) bzw. DIII (p.L1302F) und damit in unmittelbarer Nähe des Aktivierungstors der NaV1.9-Kanäle.

NaVs als Zielmolekül in der Schmerztherapie

Trotz der klaren Rolle spannungsgesteuerter Natriumkanäle in der Pathogenese von Schmerzen bei Individuen mit Mutationen in den Kanal-kodierenden Genen zeigen Natriumkanal-Blocker bei diesen und anderen Schmerzerkrankungen unterschiedliche und klinisch häufig sehr eingeschränkte Wirkungen. Herkömmliche nicht-selektive Natriumkanal-Blocker wie Lokalanästhetika, Antiepileptika und einige Antidepressiva binden in der Kanalpore und zeigen aufgrund der hohen Sequenzkonservierung in dieser Region bei sämtlichen NaV-Subtypen so gut wie keine Isoform-Selektivität. Dies schränkt ihren Gebrauch aufgrund der geringen therapeutischen Breite bzw. der Gefahr potenziell ernster zerebraler und kardialer Nebenwirkungen erheblich ein.

Prinzipiell kann jedoch eine adäquate Targetkontrolle durchaus zu einer effektiven Monotherapie mit nicht-selektiven Natriumkanal-Blockern führen. Dies zeigt die gute Wirksamkeit von Carbamazepin (CBZ) bei Patienten mit PEPD. CPZ reduziert den persistierenden Strom der NaV1.7-Mutanten und verschiebt die Spannungsabhängigkeit der schnellen Inaktivierung in die hyperpolarisierende Richtung. Einzelne Fallberichte beschreiben auch eine gute Wirksamkeit von Mexiletin oder CBZ bei einigen, aber nicht allen Patienten mit PE.

Die vermeintlich essenzielle und nicht-redundante Rolle von NaV1.7 für die Nozizeption beim Menschen hat eine umfängliche Suche nach selektiven NaV1.7-Inhibitoren getriggert, von denen bisher nur wenige Substanzen den Weg in klinische Studien gefunden haben. Zu den derzeit aussichtsreichsten Kandidaten zählen semi-selektive, aktivitätsabhängige Natriumkanal-Blocker (Zakrzewska et al., 2013), Peptid-Derivate des Spinnengiftes ProtoxinII, die den geschlossenen Zustand des Kanals stabilisieren (Flinspach et al., 2017) sowie kleine Moleküle, die gegen eine selektive Bindungsstelle des Spannungssensors in Domäne IV gerichtet sind und NaV1.7 potent inhibieren, wenn sich der Spannungssensor in der aktivierten Konformation befindet (Ahuja et al., 2015). Von keiner der Substanzen ist derzeit klar, ob sie je Marktreife erreichen wird.

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Danksagung

EL wird durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (LE2338/3-1) unterstützt.

Übersetzung der englischen Version des Artikels online verfügbar unter https://doi.org/10.1515/nf-2017-A017

About the article

Carla Nau

Prof. Dr. med. Carla Nau ist Anästhesiologin mit dem Schwerpunkt Schmerzforschung. Ihr besonderer Fokus liegt dabei auf der postoperativen Schmerzverarbeitung. Von 2005 bis 2012 leitete Prof. Nau dazu eine von der DFG geförderte Klinische Forschergruppe, in der die Ursachen für fortdauernde Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen untersucht wurden. Weitere wissenschaftliche Schwerpunkte sind die Struktur und Funktion von Ionenkanälen in Nozizeptoren. Ihre Arbeiten haben u. a. das Verständnis der molekularen Wirkmechanismen von Lokalanästhetika und deren Nebenwirkungen entscheidend gefördert.

Prof. Nau ist seit 2013 Universitätsprofessorin für Anästhesiologie an der Universität zu Lübeck und Direktorin der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck. Zuvor arbeitete sie als leitende Oberärztin und Stellvertreterin des Klinikdirektors der Anästhesiologischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen. Weitere Stationen ihrer medizinischen Laufbahn waren die Universität Gießen und die Harvard Medical School in Boston, USA.

Enrico Leipold

Dr. rer. nat. Enrico Leipold studierte Biochemie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena. Am dortigen Lehrstuhl für Biophysik promovierte er bei Stefan Heinemann zur Modulation spannungsgesteuerter Natriumkanäle durch Neurotoxine aus giftigen Tieren.

Sein wissenschaftliches Interesse gilt den Struktur-Funktionsbeziehungen von Ionenkanälen. Einen Schwerpunkt bildet die Erforschung genetisch bedingter Funktionsveränderungen spannungsgesteuerter Natriumkanäle und deren Auswirkungen auf die Leitung und Wahrnehmung von Schmerzen. In seinen Arbeiten konnte er unter anderem eine zentrale Funktion der NaV1.9-Kanäle für die Schmerzwahrnehmung beim Menschen zeigen. Seit 2015 leitet Dr. Leipold ein von der DFG gefördertes Projekt, in dem die Rolle spannungsgesteuerter Natriumkanäle in Nozizeptoren untersucht wird.


Published Online: 2017-09-11

Published in Print: 2017-08-28


Citation Information: e-Neuroforum, Volume 23, Issue 3, Pages 164–172, ISSN (Online) 1868-856X, DOI: https://doi.org/10.1515/nf-2017-0017.

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